Studio di farmacocinetica di popolazione sul benznidazolo nei bambini con malattia di Chagas (Pop PK Chagas)

Il trattamento della malattia di Chagas (CD) è sempre stato focalizzato sulla popolazione pediatrica. Inizialmente, il trattamento era raccomandato solo ai casi acuti e congeniti (inclusi i neonati diagnosticati alla nascita), con una buona risposta parassitologica dal 60% all'85% dei pazienti in fase acuta e oltre il 90% dei neonati con infezione congenita trattati nel primo anno di vita.

Nonostante le raccomandazioni terapeutiche esistenti per i bambini con CD (dalla nascita ai 12 anni), non è disponibile alcuna formulazione che soddisfi le esigenze della popolazione pediatrica target, in particolare i gruppi di età più giovani. Il benznidazolo (Bz), sviluppato oltre 30 anni fa e il principale farmaco di scelta, è disponibile solo in compresse "per adulti" da 100 mg (LAFEPE Benznidazol®).

In mancanza di una formulazione pediatrica, la compressa da 100 mg deve essere frazionata in compresse da ½ e ¼ o preparata come formulazioni estemporanee (macerate, diluite, in sospensione, ecc.) per adattare la dose al peso del paziente, portando spesso a sottodosaggi o sovradosaggi, che possono influenzare la sicurezza e l'efficacia del trattamento. Per quanto riguarda i bambini, vi è un'assoluta mancanza di informazioni sulla farmacocinetica del Bz nella popolazione pediatrica e sulla sua relazione con la sicurezza e l'efficacia del trattamento.

Per rispondere all'esigenza di una formulazione pediatrica adattata all'età e facile da usare, DNDi e LAFEPE hanno unito gli sforzi per sviluppare una compressa Bz dispersibile da 12,5 mg mirata al trattamento della CD nei bambini < 20 kg. Una volta che questa formulazione sarà disponibile, si prevede di condurre due studi di farmacocinetica: uno studio comparativo di biodisponibilità in volontari sani adulti normali e uno studio di farmacocinetica di popolazione in bambini piccoli.

È stato incluso il gruppo dei neonati, dalla nascita fino a - 2 anni, in quanto rappresentano la popolazione dei casi congeniti. Le attuali stime di sierologia positiva per CD nelle donne in età riproduttiva variano considerevolmente da paese a paese, dal 5 al 40%, con tassi di trasmissione verticale fino al 12%. Vi è consenso sul fatto che l'infezione congenita possa rimanere un'importante modalità di trasmissione per un'altra generazione e un trattamento appropriato mirato ai neonati è una possibile strategia di controllo (con possibilità di cura molto elevate) con la nuova formulazione pediatrica.

Anche i bambini di età compresa tra 2 e 12 anni sono stati inclusi come popolazione target, per rappresentare coloro che potrebbero essere stati infettati tramite trasmissione congenita o trasmessa da vettori e che di solito presentano la forma precoce cronica indeterminata della malattia. Nei paesi endemici di celiachia, questi gruppi di bambini vengono solitamente diagnosticati attraverso programmi di screening scolastici o comunitari e hanno anche un'alta probabilità di cura (> 60-75%) con il trattamento con Bz.

La farmacocinetica di popolazione è stata scelta come disegno dello studio in quanto ridurrebbe al minimo il numero di campioni per paziente, un requisito importante per gli studi condotti nella popolazione pediatrica. La scarsità di dati farmacocinetici negli adulti e la mancanza di informazioni sulla variabilità nella popolazione target non consente calcoli di potenza e l'uso di un disegno di campionamento ottimale per la definizione dei tempi dei campioni. Gli esperti hanno esaminato le informazioni disponibili e raccomandato un campionamento sparso, con 5 campioni PK distribuiti nella fase di assorbimento (1 campione), stato stazionario (2 campioni) e fase di eliminazione (2 campioni). Con un totale di 5 misurazioni farmacocinetiche per paziente e un totale di 80 pazienti stratificati per età, si prevede che le curve farmacocinetiche e la variabilità possano essere tracciate con un adeguato livello di precisione.

I dati farmacocinetici ottenuti da questo studio dovrebbero informare un regime Bz adattato all'età per la popolazione pediatrica affetta da CD.