Badanie farmakokinetyki populacyjnej benznidazolu u dzieci z chorobą Chagasa (Pop PK Chagas)

Leczenie choroby Chagasa (CD) zawsze koncentrowało się na populacji pediatrycznej. Początkowo leczenie zalecano tylko w przypadkach ostrych i wrodzonych (w tym u noworodków diagnozowanych przy urodzeniu), z dobrą odpowiedzią parazytologiczną u 60% do 85% pacjentów w ostrej fazie i ponad 90% noworodków zakażonych wrodzonymi leczonych w pierwszym roku życia. życie.

Pomimo istniejących zaleceń terapeutycznych dla dzieci z CD (od urodzenia do 12 roku życia) nie ma dostępnego preparatu odpowiadającego potrzebom docelowej populacji pediatrycznej, zwłaszcza młodszych grup wiekowych. Benznidazol (Bz), opracowany ponad 30 lat temu i główny lek z wyboru, jest dostępny tylko w tabletkach „dla dorosłych” o mocy 100 mg (LAFEPE Benznidazol®).

Ze względu na brak postaci pediatrycznej, tabletka 100 mg musi być frakcjonowana na ½ i ¼ tabletki lub przygotowywana doraźnie (macerowana, rozcieńczona, zawiesina itp.) w celu dostosowania dawki do masy ciała pacjenta, co często prowadzi do podania mniejszej lub większej dawki, które mogą mieć wpływ na bezpieczeństwo i skuteczność leczenia. W odniesieniu do dzieci, istnieje absolutny brak informacji na temat Bz PK w populacji pediatrycznej oraz jej związku z bezpieczeństwem i skutecznością leczenia.

Aby odpowiedzieć na zapotrzebowanie na dostosowany do wieku, łatwy w użyciu preparat pediatryczny, DNDi i LAFEPE połączyły wysiłki w celu opracowania tabletki Bz do sporządzania zawiesiny 12,5 mg, ukierunkowanej na leczenie celiakii u dzieci o masie ciała < 20 kg. Gdy ten preparat będzie dostępny, planowane jest przeprowadzenie dwóch badań farmakokinetyki: porównawczego badania biodostępności u zdrowych dorosłych ochotników oraz badania farmakokinetyki populacyjnej u małych dzieci.

Uwzględniono grupę noworodków od urodzenia do -2 lat, ponieważ reprezentują one populację przypadków wrodzonych. Obecne szacunki dodatniego wyniku serologicznego w kierunku CD u kobiet w wieku rozrodczym różnią się znacznie w zależności od kraju i wahają się od 5 do 40%, przy wskaźnikach przenoszenia pionowego do 12%. Panuje zgoda co do tego, że wrodzona infekcja może pozostać ważnym sposobem transmisji dla kolejnego pokolenia, a odpowiednie leczenie ukierunkowane na noworodki jest możliwą strategią kontroli (z bardzo dużymi szansami na wyleczenie) z nową postacią pediatryczną.

Dzieci w wieku od 2 do 12 lat zostały również uwzględnione jako populacja docelowa, aby reprezentować te, które mogły zostać zakażone drogą wrodzoną lub przenoszoną przez wektory i zwykle mają wczesną przewlekłą nieokreśloną postać choroby. W krajach endemicznych CD te grupy dzieci są zwykle diagnozowane poprzez szkolne lub środowiskowe programy przesiewowe, a także mają duże szanse na wyleczenie (> 60-75%) dzięki leczeniu Bz.

Jako projekt badania wybrano farmakokinetykę populacyjną, ponieważ zminimalizowałoby to liczbę próbek przypadających na pacjenta, co jest ważnym wymogiem w przypadku badań prowadzonych na populacji pediatrycznej. Brak danych PK u dorosłych i brak informacji na temat zmienności w populacji docelowej nie pozwala na obliczenia mocy i zastosowanie optymalnego projektu pobierania próbek do określenia czasu pobierania próbek. Eksperci dokonali przeglądu dostępnych informacji i zalecili rzadkie pobieranie próbek, z 5 próbkami PK rozłożonymi na fazę absorpcji (1 próbka), stan stacjonarny (2 próbki) i fazę eliminacji (2 próbki). Oczekuje się, że przy łącznie 5 pomiarach PK na pacjenta i łącznie 80 pacjentach podzielonych według wieku, krzywe PK i zmienność można narysować z odpowiednim poziomem precyzji.

Oczekuje się, że dane farmakokinetyczne uzyskane z tego badania będą stanowić podstawę dostosowanego do wieku schematu Bz dla populacji pediatrycznej dotkniętej CD.