Populationsfarmakokinetikundersøgelse af benznidazol hos børn med Chagas' sygdom (Pop PK Chagas)

Behandling af Chagas sygdom (CD) har altid været fokuseret på den pædiatriske befolkning. Oprindeligt blev behandling kun anbefalet til akutte og medfødte tilfælde (inklusive nyfødte diagnosticeret ved fødslen), med god parasitologisk respons hos 60 % til 85 % af patienterne i den akutte fase og mere end 90 % af medfødt inficerede spædbørn behandlet i det første år af liv.

På trods af eksisterende behandlingsanbefalinger til børn med CD (fra fødslen til 12 år), er der ingen tilgængelige formulering, der opfylder behovene hos den pædiatriske målgruppe, især de yngre aldersgrupper. Benznidazol (Bz), udviklet for over 30 år siden og det vigtigste lægemiddel, er kun tilgængelig i en "voksen" tabletstyrke på 100 mg (LAFEPE Benznidazol®).

Med manglen på pædiatrisk formulering skal 100 mg tabletten fraktioneres i ½ og ¼ tabletter eller tilberedes som ekstempore formuleringer (macereret, fortyndet, suspension osv.) for at tilpasse dosis til patientens vægt, hvilket ofte fører til under- eller overdosering, som kan påvirke sikkerheden og effektiviteten af ​​behandlingen. Med hensyn til børn er der en absolut mangel på information om Bz PK i den pædiatriske befolkning og dets forhold til behandlingssikkerhed og -effektivitet.

For at imødekomme behovet for en alderstilpasset, letanvendelig pædiatrisk formulering, har DNDi og LAFEPE gået sammen om at udvikle en 12,5 mg dispergerbar Bz-tablet rettet mod behandling af CD hos børn < 20 kg. Når først denne formulering er tilgængelig, planlægges to farmakokinetiske undersøgelser at blive udført: en sammenlignende biotilgængelighedsundersøgelse hos voksne raske normale frivillige og en populationsfarmakokinetikundersøgelse hos små børn.

Gruppen af ​​nyfødte, fra fødsel til - 2 år gamle børn, er medtaget, da de repræsenterer populationen af ​​medfødte tilfælde. Aktuelle estimater af positiv serologi for CD hos kvinder i den reproduktive alder varierer betydeligt fra land til land, der spænder fra 5-40 %, med vertikale transmissionsrater på op til 12 %. Der er konsensus om, at medfødt infektion kan forblive en vigtig transmissionsmetode i endnu en generation, og passende behandling rettet mod nyfødte er en mulig kontrolstrategi (med meget høje chancer for helbredelse) med den nye pædiatriske formulering.

Børn i alderen 2-12 år er også blevet inkluderet som en målpopulation for at repræsentere dem, der kan være blevet smittet via medfødt eller vektorbåren overførsel, og som normalt er til stede med den tidlige kroniske ubestemte form af sygdommen. I CD-endemiske lande diagnosticeres disse grupper af børn sædvanligvis gennem skole- eller lokale screeningsprogrammer og har også en høj chance for helbredelse (> 60-75%) med Bz-behandling.

Population PK er blevet valgt som undersøgelsesdesign, da det ville minimere antallet af prøver pr. patient, et vigtigt krav for undersøgelser udført i den pædiatriske population. Mangel på PK-data hos voksne og mangel på information om variabiliteten i målpopulationen tillader ikke effektberegninger og brug af optimalt prøveudtagningsdesign til definition af tidspunktet for prøver. Eksperter gennemgik den tilgængelige information og anbefalede sparsom prøvetagning med 5 PK-prøver fordelt over absorptionsfasen (1 prøve), steady-state (2 prøver) og eliminationsfasen (2 prøver). Med i alt 5 PK-målinger pr. patient og i alt 80 patienter stratificeret efter alder, forventes det, at PK-kurver og -variabilitet kan tegnes med et tilstrækkeligt præcisionsniveau.

Farmakokinetiske data opnået fra denne undersøgelse forventes at informere om et alderstilpasset Bz-regime til den pædiatriske population, der er ramt af CD.