Testování samotného atezolizumabu nebo atezolizumabu plus bevacizumabu u lidí s pokročilým alveolárním sarkomem měkkých částí

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený alveolární sarkom měkké části, který není léčitelný chirurgicky. Diagnózu malignity musí před zařazením pacienta potvrdit patologické oddělení ústavu, kde je pacient zařazen. Aby byl pacient vhodný pro atezolizumab v kombinaci s bevacizumabem, musí mít na atezolizumab refrakterní/rezistentní onemocnění, které progredovalo (definitivní klinická progrese nebo potvrzené progresivní onemocnění [iCPD]) při předchozí monoterapii atezolizumabem 10005

• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená u neuzlových lézí a krátká osa u uzlových lézí) jako >= 20 mm (>= 2 cm) ) rentgenem hrudníku nebo >= 10 mm (>= 1 cm) pomocí počítačové tomografie (CT), zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) nebo posuvnými měřítky při klinickém vyšetření

  • Poznámka: Jakmile je splněn primární cílový bod studie, mohou se do studie zařadit dětští pacienti s hodnotitelným neměřitelným onemocněním a nebude se od nich vyžadovat, aby měli měřitelné onemocnění. Hodnotitelné neměřitelné onemocnění je onemocnění, které nelze měřit podle RECIST1.1, ale lze jej vyhodnotit zobrazením (např. CT, kostní sken nebo ultrazvukem) nebo jinými metodami.
• Pacienti s nově diagnostikovaným, neresekabilním, metastatickým a měřitelným ASPS budou rovněž způsobilí pro monoterapii atezolizumabem, pokud vykazují klinické známky progrese onemocnění (včetně anamnézy a zvyšujících se fyzických příznaků); dokumentace během studie bude obsahovat zdůvodnění lékaře, které podporuje důkazy o klinické progresi onemocnění (tj. zvyšující se bolestivost nádoru)
• Aby byli způsobilí pro monoterapii atezolizumabem, musí být subjekty starší 2 let. Aby byli způsobilí pro atezolizumab v kombinaci s bevacizumabem, musí být subjekty starší 18 let
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky nebo Lansky >= 70 %)
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Hemoglobin >= 8 g/dl
• Celkový bilirubin = < 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) (mohou však být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu bilirubinu v séru = < 3 x ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvikální transamináza [SGPT]) =< 3 x ULN (AST a/nebo ALT =< 5 x ULN u pacientů s postižením jater )
• Alkalická fosfatáza =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN u pacientů s prokázaným postižením jater nebo kostními metastázami)

• Clearance kreatininu u dospělých pacientů (>= 18 let): >= 30 ml/min/1,73 m^2 od Cockcroft-Gault; u pediatrických pacientů (< 18 let) sérový kreatinin podle věku a pohlaví takto:

  • Věk 2 až < 6 let, maximální sérový kreatinin (mg/dl) muži 0,8, ženy 0,8;
  • Věk 6 až < 10 let, maximální sérový kreatinin (mg/dl) muž 1, žena 1;
  • Věk 10 až < 13 let, maximální sérový kreatinin (mg/dl) muži 1,2, ženy 1,2;
  • Věk 13 až < 16 let, maximální sérový kreatinin (mg/dl) muži 1,5, ženy 1,4;
  • Věk 16 až < 18 let, maximální sérový kreatinin (mg/dl) muži 1,7, ženy 1,4
• Podávání atezolizumabu nebo bevacizumabu může mít nepříznivý vliv na těhotenství a představuje riziko pro lidský plod, včetně embryoletality. Pacientky ve fertilním věku a pacienti mužského pohlaví musí před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 5 měsíců (150 dní) po posledním dávku atezolizumabu nebo 6 měsíců (180 dní) po poslední dávce bevacizumabu. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas nebo rodič/zákonný zástupce, který je schopen udělat totéž
• Ochota poskytnout vzorky biopsie pro výzkumné účely (pouze pacienti starší 18 let). Podle uvážení hlavního zkoušejícího (PI) může být archivní tkáň, která byla odebrána a uchována, použita místo základní biopsie za předpokladu, že od odběru archivní tkáně nebyly podány žádné protirakovinné látky nebo imunoterapie.
• Pacienti, kteří dostali živé atenuované vakcíny do 30 dnů od první dávky zkušební léčby, jsou způsobilí podle uvážení zkoušejícího. Všechny vakcíny proti sezónní chřipce a vakcíny určené k prevenci SARS-CoV-2 a koronavirového onemocnění 2019 (COVID-19) jsou povoleny
• Pro pacienty, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci: mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 x ULN u pacientů s bevacizumabem
• Pro pacienty, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci: stabilní antikoagulační režim pro pacienty s bevacizumabem

Kritéria vyloučení:

• Jakákoli předchozí léčba musí být dokončena >= 4 týdny nebo, je-li známo, >= 5 poločasů předchozí látky (podle toho, co je kratší) před zařazením do protokolu (minimálně 1 týden mezi předchozí léčbou a zařazením do studie) a účastník se musí zotavit na úroveň způsobilosti z předchozí toxicity. Poznámka: U pacientů léčených ve skupině atezolizumab plus bevacizumab není vyžadováno vymývání u předchozích anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 látek.

  • Pacienti by měli být alespoň 6 týdnů mimo nitrosomočoviny a mitomycin C. Předchozí definitivní ozařování by mělo být dokončeno >= 4 týdny nebo paliativní ozařování by mělo být dokončeno >= 2 týdny před zařazením do studie nebo zkřížením a všechny související toxicity by měly být vyřešeny na úrovně způsobilosti (pacienti ve studii mohou být způsobilí pro paliativní radioterapii necílených lézí po 2 cyklech terapie podle uvážení hlavního zkoušejícího [PI]). Pacienti, kteří měli předchozí terapii monoklonálními protilátkami, musí tuto terapii dokončit >= 6 týdnů (nebo 3 poločasy protilátky, podle toho, co je kratší) před zařazením do protokolu (minimálně 1 týden mezi předchozí terapií a zařazením do studie). Pacient, který dostal kumulativní dávku > 350 mg/m^2 antracyklinu (bez ohledu na kardioprotektivum), může být zařazen pouze v případě, že jeho ejekční frakce měřená echokardiogramem je v normálních ústavních limitech

• Předchozí léčba terapeutickou protilátkou anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 nebo látkami cílenými na dráhu

  • Pacienti, kteří byli dříve léčeni anti-CTLA-4, mohou být zařazeni do skupiny s monoterapií atezolizumabem za předpokladu, že jsou splněny následující požadavky a všechna ostatní výběrová kritéria:

    • Minimálně 12 týdnů od první dávky anti-CTLA-4 a > 6 týdnů od poslední dávky
    • Žádná historie závažných imunitně souvisejících nežádoucích účinků anti-CTLA-4 (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] stupeň 3 a 4)

  • Pacienti, u kterých došlo k progresi při monoterapii atezolizumabem P10005, mohou být způsobilí pro skupinu atezolizumab plus bevacizumab za předpokladu, že jsou splněny následující požadavky a všechna ostatní kritéria výběru:

    • Žádná předchozí progrese onemocnění při kombinované léčbě inhibitorem imunitního kontrolního bodu plus inhibitorem tyrosinkinázy
    • Jakákoli předchozí toxicita se změnila na úroveň způsobilosti
    • Žádné kontraindikace
• Léčba jakýmkoli jiným hodnoceným činidlem během 4 týdnů (nebo během pěti poločasů hodnoceného přípravku, podle toho, co je kratší) před cyklem 1, dnem 1 (minimálně 1 týden mezi předchozí terapií a zařazením do studie); pacienti musí být >= 2 týdny od doby, kdy byla jakákoliv hodnocená látka podána jako součást studie fáze 0 (také označovaná jako „studie rané fáze I“ nebo „studie před fází I“, kde je podávána subterapeutická dávka léku) podle uvážení koordinačního centra PI a měl by se dostat na úroveň způsobilosti z jakékoli toxicity
• Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení, interferonu-alfa nebo interleukinu-2 [aldesleukin]) během 6 týdnů před cyklem 1, den 1

• Léčba systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení, prednisonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru [anti-TNF]) během 2 týdnů před cyklem 1, den 1

  • Mohou být zařazeni pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémové imunosupresivní léky (např.
  • Použití inhalačních kortikosteroidů a systémových mineralokortikoidů (např. fludrokortizon) u pacientů s ortostatickou hypotenzí nebo adrenokortikální insuficiencí je povoleno
• Pacienti užívající bisfosfonátovou terapii pro symptomatickou hyperkalcémii; použití bisfosfonátové terapie z jiných důvodů (např. kostní metastázy nebo osteoporóza) je povoleno

• Pacienti se známou malignitou primárního centrálního nervového systému (CNS) nebo symptomatickými metastázami do CNS jsou vyloučeni s následujícími výjimkami:

  • Pacienti s asymptomatickým neléčeným onemocněním CNS mohou být zařazeni za předpokladu, že jsou splněna všechna následující kritéria:

    • Hodnotitelné nebo měřitelné onemocnění mimo CNS
    • Žádné metastázy do mozkového kmene, středního mozku, mostu, dřeně nebo cerebellum
    • Žádná anamnéza intrakraniálního krvácení nebo krvácení do míchy
    • Pro onemocnění CNS není potřeba dexamethason; pacienti na stabilní dávce antikonvulziv jsou povoleni
    • Žádná neurochirurgická resekce nebo biopsie mozku během 28 dnů před cyklem 1, den 1

  • Pacienti s asymptomatickými léčenými metastázami do CNS mohou být zařazeni za předpokladu, že jsou splněna všechna výše uvedená kritéria a také následující:

    • Radiografický průkaz zlepšení po dokončení terapie řízené CNS a žádný důkaz prozatímní progrese mezi dokončením terapie řízené CNS a radiografickým screeningem pro současnou studii
    • Žádné stereotaktické záření nebo záření celého mozku během 28 dnů před cyklem 1, dnem 1
    • Screeningová rentgenová studie CNS >= 4 týdny od ukončení radioterapie a >= 2 týdny od vysazení kortikosteroidů
• Známá přecitlivělost na produkty ovariálních buněk čínského křečka nebo jiné rekombinantní lidské protilátky
• Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti v anamnéze na chimérické nebo humanizované protilátky (tj. protilátky s generickými názvy končícími na „ximab“ nebo „zumab“) nebo fúzní proteiny
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože atezolizumab je zkoumanou látkou s neznámým potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky atezolizumabem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena atezolizumabem
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) mohou být léčeni kombinovanou antiretrovirovou terapií, ale musí mít počet CD4 > 350 buněk/mm^3 s nedetekovatelnou virovou zátěží
• Pacienti na suprafyziologických dávkách steroidů nebo užívajících steroidy během předchozích šesti týdnů

• Známé klinicky významné onemocnění jater, včetně aktivní virové, alkoholické nebo jiné hepatitidy; cirhóza; ztučnění jater; a dědičné onemocnění jater.

  • Pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí hepatitidy B (definovanou jako pacienti s negativním testem na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] a pozitivním testem na protilátky anti-HBc [protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B]) jsou způsobilí
  • Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí, pouze pokud je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA)

• Anamnéza nebo riziko autoimunitního onemocnění, včetně, ale bez omezení, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjogrenův syndrom, Bellova obrna, Guillain-Barreův syndrom, roztroušená skleróza, autoimunitní onemocnění štítné žlázy, vaskulitida nebo glomerulonefritida

  • Vhodné mohou být pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu
  • Vhodné mohou být pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu na stabilním inzulínovém režimu

  • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligo pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou by byli vyloučeni), pokud splňují následující podmínky:

    • Pacienti s psoriázou musí podstoupit základní oftalmologické vyšetření k vyloučení očních projevů
    • Vyrážka musí pokrývat méně než 10 % plochy povrchu těla (BSA)
    • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze nízko účinné topické steroidy (např. hydrokortison 2,5 %, hydrokortison butyrát 0,1 %, fluocinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, alklometason dipropionát 0,05 %)
    • Žádné akutní exacerbace základního stavu během posledních 12 měsíců (nevyžadující psoralen plus ultrafialové záření A [PUVA], metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu; vysoká účinnost nebo perorální steroidy)
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, pneumonitidy (včetně vyvolané léky), organizující se pneumonie (tj. obliterující bronchiolitis, kryptogenní organizující se pneumonie atd.) nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu skenování pomocí počítačové tomografie hrudníku (CT); je povolena anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza).
• Pacienti s aktivní tuberkulózou (TBC) jsou vyloučeni
• Těžké infekce během 4 týdnů před cyklem 1, den 1, včetně, ale bez omezení na, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémii nebo těžkou pneumonii
• Známky nebo příznaky infekce během 2 týdnů před cyklem 1, den 1
• Přijatá perorální nebo intravenózní (IV) antibiotika během 2 týdnů před cyklem 1, den 1; pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí
• Velký chirurgický zákrok během 28 dnů před cyklem 1, den 1 nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie. Poznámka: Pacienti s chirurgickým zákrokem (kromě bioptických zákroků) během 28 dnů před cyklem 1 den 1 nebo s jakoukoli nezhojenou operační ranou nejsou způsobilí pro rameno s kombinací atezolizumab + bevacizumab

• Podání živé oslabené vakcíny během 4 týdnů před 1. cyklem, dnem 1 nebo předpokládaným, že bude během studie a až 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu vyžadována taková živá oslabená vakcína

  • Očkování proti chřipce by se mělo provádět pouze během chřipkové sezóny (přibližně říjen až březen); pacienti nesmí dostat živou, atenuovanou vakcínu proti chřipce během 4 týdnů před cyklem 1, dne 1 nebo kdykoli během studie

• Mezi další kritéria vyloučení patří:

  • Leptomeningeální onemocnění v anamnéze
  • Nekontrolovaná bolest související s nádorem
  • Pacienti vyžadující léky proti bolesti musí mít při vstupu do studie stabilní režim.
  • Symptomatické léze (např. kostní metastázy nebo metastázy způsobující impingement nervů) přístupné paliativní radioterapii by měly být léčeny před zařazením. Pacienti by se měli zotavit z účinků záření. Neexistuje žádná požadovaná minimální doba zotavení.
  • Asymptomatické metastatické léze, které by pravděpodobně způsobily funkční deficity nebo nezvladatelnou bolest s dalším růstem (např. epidurální metastázy, které nejsou v současné době spojeny s kompresí míchy), by měly být zváženy pro lokoregionální terapii, pokud je to vhodné před zařazením.
  • Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury (jednou měsíčně nebo častěji)
  • Pacienti se zavedenými katetry (např. PleurX) jsou povoleni.
  • Nekontrolovaná nebo symptomatická hyperkalcémie (ionizovaný vápník > 1,5 mmol/l, vápník > 12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník > ULN)
  • Malignita v anamnéze během 3 let před screeningem, s výjimkou malignit se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. 5letá míra OS > 90 %), jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, nemelanomová kůže karcinom, lokalizovaný karcinom prostaty, duktální karcinom in situ nebo karcinom dělohy stadia I
  • Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů
  • Jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který kontraindikuje použití hodnoceného léku, může ovlivnit interpretaci výsledků nebo může pacienta vystavit vysokému riziku komplikací léčby.
• KRITÉRIA VYLOUČENÍ SPECIFICKÉ PRO BEVACIZUMAB
• Věk < 18 let
• Předchozí progrese onemocnění při kombinované terapii inhibitorem imunitního kontrolního bodu plus inhibitorem tyrosinkinázy
• Velká operace do 6 týdnů od zařazení. Postupy (např. umístění portu, endoskopie s intervencí) do 7 dnů od zařazení (kromě bioptických procedur)
• Chronická denní léčba nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID), klopidogrelem, dypiridamolem nebo aspirinem > 81 mg/den. Léčba jakýmikoli takovými látkami během 7 dnů před cyklem 1 den 1
• 2+ protein při analýze moči, následovaný 24hodinovým proteinem > 1 g
• Pacienti s anamnézou krvácení z varixů do 1 roku od zařazení
• Tromboembolická příhoda do 6 měsíců od zařazení (včetně cerebrovaskulární příhody [CVA] a infarktu myokardu (MI))
• Důkaz krvácivé diatézy nebo významné koagulopatie (s nebo bez současné terapeutické antikoagulace)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) >= 1,5 (nebo > terapeutické rozmezí, pokud pacient užívá warfarin). Parciální tromboplastinový čas (PTT) >= 1,5 x ULN
• Anamnéza hemoptýzy (> 1/2 čajové lžičky jasně červené krve na epizodu) do 1 měsíce od zařazení
• Závažná, nehojící se rána, aktivní vřed nebo neléčená zlomenina kosti
• Městnavé srdeční selhání, výchozí ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, transmurální infarkt myokardu, nekontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak > 140 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 90 mmHg u pacientů ve věku >= 18 let), angina pectoris vyžadující medikaci, klinicky významné onemocnění chlopní, vysoce riziková arytmie do 12 měsíců od zařazení. Předchozí anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie
• Anamnéza břišní píštěle nebo gastrointestinální perforace během 6 měsíců před zařazením
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako bevacizumab
• U pacientů, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci: INR nebo aPTT = < 1,5 x; pro pacienty, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci: stabilní antikoagulační režim
• Významné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná arteriální trombóza) během 6 měsíců před randomizací
• Základní biopsie nebo jiný menší chirurgický zákrok, s výjimkou umístění zařízení pro cévní vstup, do 7 dnů před zahájením studijní léčby. Umístění zařízení pro cévní přístup by mělo být alespoň 2 dny před zahájením studijní léčby
• Aktivní infekce vyžadující IV antibiotika v době zahájení studijní léčby
• Současné nebo nedávné (< 10 dnů před zahájením studijní léčby) užívání aspirinu (> 325 mg/den) nebo klopidogrelu (> 75 mg/den)
• Poznámka: Použití plné dávky perorálních nebo parenterálních antikoagulancií pro terapeutické účely je povoleno, pokud je INR a/nebo aPTT v terapeutických limitech (podle standardů instituce) do 7 dnů před zahájením studie.