Bevacizumab a Anetumab Ravtansin nebo paklitaxel v léčbě pacientů s refrakterním karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo primárním karcinomem peritonea

Kritéria pro zařazení:

• Pacientky musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený serózní nebo vysoký stupeň endometrioidního karcinomu vaječníků, vejcovodů, primární peritoneální karcinom
• Pacientky musí mít onemocnění rezistentní na platinu (interval bez platiny < 6 měsíců) nebo onemocnění refrakterní na platinu podle kritérií meziskupiny gynekologické rakoviny (GCIC)
• Pacienti musí mít radiologický důkaz progrese onemocnění
• Kritéria pouze pro randomizovanou část fáze 2: pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená u neuzlových lézí a krátká osa u uzlových lézí) jako >= 20 mm s konvenčními technikami nebo jako >= 10 mm se spirální počítačovou tomografií (CT), zobrazováním magnetickou rezonancí (MRI) nebo posuvnými měřítky při klinickém vyšetření
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukocyty >= 3 x 10^9/l
• Absolutní počet neutrofilů >= 1,5 x 10^9/l
• Krevní destičky >= 100 x 10^9/L
• Celkový bilirubin =< horní hranice normy (ULN) (kromě Gilbertova syndromu)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvikální transamináza [SGPT]) =< 2,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN)
• Sérový kreatinin =< 1,5 x ULN NEBO clearance kreatininu >= 50 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad 1,5násobek ústavní normy (s použitím vzorce Cockcroft Gault)
• Poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) =< 1
• Přetrvávající předchozí toxicity související s předchozí léčbou musí být v době registrace obnoveny na < stupeň 2 (s výjimkou alopecie, periferní neuropatie stupně 2 nebo lymfopenie)

• Kritéria pouze pro randomizovanou část fáze 2: mezotelinový screening pozitivní stanovený z archivní nádorové tkáně a provede se centrálně. MSLN-pozitivní je definováno jako >= 30 % nádorových buněk s intenzitou membránového barvení >= 2+. Pokud archivní vzorek nádoru není k dispozici nebo není vhodný pro testování mezotelinu, je vyžadována před léčbou biopsie čerstvého nádoru

  • Pro zaváděcí fázi 1 nebudou pacienti vybíráni na základě exprese mezotelinu
• Pacienti se známými metastázami v mozku nejsou z této klinické studie vyloučeni. Pacienti, kteří podstoupili paliativní ozařování (pro mozkové metastázy), jsou způsobilí, pokud byli asymptomatičtí po dobu alespoň 4 týdnů bez použití udržovací steroidní terapie a naposledy byli ozařováni alespoň 4 týdny před navrhovaným zahájením léčby
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Pacienti s narušenou rozhodovací schopností (IDMC) mohou mít jejich jménem podepsat zákonného zástupce. Musí být předložena dokumentace, jako je plná moc, aby mohl být umožněn náhradní subjekt s rozhodovací pravomocí

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) před vstupem do studie
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Závažné alergické reakce v anamnéze připisované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako bevacizumab, anetumab, ravtansin nebo paklitaxel
• Pacienti, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4, nejsou způsobilí. Protože se seznamy těchto látek neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizovaný seznam nebo tyto informace mohou poskytnout také lékařské referenční texty, jako je Physicians' Desk Reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt. Silné inhibitory a induktory CYP3A4 jsou zakázány 2 týdny před zahájením léčby a během ní. Silné inhibitory a induktory CYP2C8 by měly být používány s opatrností; Jejich použití je třeba konzultovat s hlavními výzkumnými pracovníky studie
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny z důvodu možného teratogenního nebo abortivního účinku. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky, kojení by mělo být během studie a alespoň 6 měsíců po poslední dávce studovaných léků přerušeno. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii. Ženy ve fertilním věku, které nesouhlasí s používáním adekvátních antikoncepčních opatření během studijní terapie a po dobu alespoň 6 měsíců po ukončení studijní terapie, budou vyloučeny. Pokud pacientka během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat ošetřujícího lékaře
• Vážná nebo nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti
• Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu během 6 měsíců před 1. dnem

• Invazivní postupy jsou definovány takto:

  • Velký chirurgický výkon nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před terapií 1. dne nebo otevřená biopsie během 7 dnů před terapií 1.
  • Předvídání potřeby velkých chirurgických zákroků v průběhu studie
• Významné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná trombóza periferních tepen) během 6 měsíců před dnem 1

• Pacienti s klinicky významným kardiovaskulárním onemocněním jsou vyloučeni

  • Nedostatečně kontrolovaná hypertenze (HTN) (systolický krevní tlak [SBP] > 160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak [DBP] > 90 mmHg navzdory antihypertenzní léčbě)
  • Cévní mozková příhoda (CMP) v anamnéze do 6 měsíců
  • Infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris do 6 měsíců
  • Závažná a nedostatečně kontrolovaná srdeční arytmie
  • Významné cévní onemocnění (např. aneuryzma aorty, anamnéza aortální disekce)
  • Klinicky významné onemocnění periferních cév
• Důkaz krvácivé diatézy nebo koagulopatie
• Pacienti se známou přecitlivělostí na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo jiné rekombinantní lidské protilátky
• Současný příznak keratitidy nebo retinopatie >= stupně 2
• Klidový elektrokardiogram (EKG) s korigovaným QT intervalem Fridericií (QTcF) > 470 ms nebo rodinnou anamnézou syndromu dlouhého QT
• Střevní obstrukce v anamnéze do 28 dnů od navrhovaného zahájení léčby
• Anamnéza nebo známky arteriálních trombotických nebo hemoragických poruch během 3 měsíců před navrhovaným zahájením léčby, nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti
• Předchozí používání týdenního paklitaxelu nebo bevacizumabu v režimu rezistence na platinu (progrese onemocnění do 6 měsíců po chemoterapii na bázi platiny)/refrakterní (progrese onemocnění během nebo po 3 měsících první linie chemoterapie na bázi platiny)
• Známá infekce virem aktivní lidské imunodeficience (HIV) nebo hepatitidou B nebo C