Cílení na cirkadiánní a kognitivní dysfunkci u bipolární poruchy pomocí modafinilu

Změny v cyklu spánek-bdění jsou další cirkadiánní rytmy, které představují základní rysy bipolární poruchy (BD), s abnormalitami spánku u přibližně 90 % pacientů během akutních epizod. I když jsou euthymičtí, mnoho pacientů s BD nadále vykazuje cirkadiánní poruchy, včetně snížené účinnosti spánku a nižších úrovní denní aktivity (Plante, 2008). Navíc nepostižení potomci pacientů s BD vykazují abnormality spánku a aktivity (Ankers, 2009) a variace v rámci několika genů souvisejících s cirkadiánním dnem (např. CLOCK) je spojován s rizikem BD (Dallaspezia, 2009). Tyto cirkadiánní poruchy podobné rysům mají zvláštní klinický význam, protože šance na spánek jsou vysoce prediktivní pro hrozící afektivní nestabilitu (Plante, 2008) a pacienti s BD se špatnou kvalitou spánku uvádějí sníženou kvalitu života (Gruber, 2009). Psychosociální léčba, která zahrnuje regulaci spánku a aktivity u BD, byla úspěšná při snižování recidivy, což zdůrazňuje důležitost stabilizace cirkadiánních rytmů u BD (Frank, 2005); přesto léčba zůstává suboptimální a do dnešního dne nebyla publikována žádná farmakologická intervence využívající cirkadiánní měření jako výsledky u BD.

Přesná povaha cirkadiánní abnormality u BD je známa; Teorie předpokládají potenciální odpojení biologických hodin od vnějších proměnných, které strhávají cirkadiánní rytmy (např. světlo) oproti desynchronizaci cyklu spánek-bdění tak, že vypadne z fáze s jinými biologickými rytmy (Dallaspezia, 2009). Euthymičtí pacienti s BD se běžně vyznačují chronotypem večerního času, takže jejich preference času do spánku je fázově posunuta na pozdější než průměrnou hodinu, což není typicky v souladu s 24hodinovým cyklem světlo-tma (Plante, 2008 Ahn, 2008). Potenciální důsledky související s těmito přetrvávajícími cirkadiánními abnormalitami zahrnují významné snížení denní bdělosti a neurokognitivní poruchy.

Zatímco spánková deprivace vyvolaná fázovými posuny v jednom pokusu pouze zhoršuje kognici, dokud se spánek nezotaví, chronická deprivace, jako jsou ty zaznamenané u jedinců s BD, se podílí na významných deficitech učení a paměti u zvířecích modelů (Craig, 2008). Navíc lidé, kteří nejsou schopni synchronizovat normální plány spánku a bdění se svými vlastními vnitřními biologickými hodinami, mají problémy s rychlostí zpracování, pracovní pamětí a učením (Wright, 2006). Většina pacientů s BD skutečně vykazuje deficity pozornosti, paměti a výkonných funkcí, i když jsou afektivně stabilní (Goldberg & Burdick, 2008). Ačkoli několik rysů nemoci potenciálně přispívá k přetrvávající kognitivní poruše zaznamenané během euthymických období, cirkadiánní deficity v kvalitě spánku a denní bdělosti pravděpodobně zhorší kognitivní problémy u BD (Giglio, 2010), jak bylo prokázáno u zdravých kontrol. , subjekty s poruchami spánku a další klinické stavy (Benca, 2009). Předběžná data podporují tento vztah v BD. Možný vliv chronického cirkadiánního narušení na kognici u BD je kriticky důležitý kvůli silné asociaci mezi kognicí během euthymického a funkčního postižení (Sanchez-Moreno, 2009).

Při zvažování činidel, která mohou současně zlepšit kvalitu spánku a zlepšit kognitivní schopnosti, jsou ideálním kandidátem činidla podporující probuzení, modafinil. Je schválen FDA pro zlepšení bdělosti u dospělých s nadměrnou denní spavostí v důsledku primárních poruch spánku (Provigil, 2007) a je charakterizován jako psychostimulant, ale od amfetaminu se odlišuje nižší náchylností ke zneužití a příznivějším rizikovým profilem. Bylo prokázáno, že modafinil zlepšuje kognici u zdravých kontrol, jedinců s poruchami spánku, neurologických pacientů a pacientů se schizofrenií (Minzenberg, 2008). Předběžné údaje naznačují, že modafinil je bezpečný a účinný jako adjuvans u pacientů s depresí BD, bez rizika indukce mánie oproti placebu (Frye, 2007); dosud však neproběhla systematická studie u euthymických pacientů s BD se spánkovou a kognitivní dysfunkcí jako ukazatele výsledku. Adjuvantní modafinil (200 mg/den) vs. placebo bude tedy podáván 48 euthymickým pacientům s BD po dobu 8 týdnů se třemi specifickými cíli:

1. Vyhodnotit bezpečnost adjuvantního modafinilu u euthymické BD. Nežádoucí účinky budou pečlivě měřeny a zaznamenány ve snaze určit základní sazby pro běžné vedlejší účinky u BD. Konkrétně bude každý týden prováděno hodnocení nálady a psychózy, aby se řešilo, zda modafinil může zhoršit manické a/nebo psychotické symptomy.
2. Vyhodnotit účinky doplňkového modafinilu v euthymické BD na měření kvality spánku a denní bdělosti. Subjektivní zkušenost pacientů s narušením spánku a denní bdělostí bude měřena týdně pomocí několika standardních dotazníků a denních deníků.
3. Vyhodnotit účinky doplňkového modafinilu v euthymické BD na měření neurokognice. Kognitivní funkce budou testovány pomocí MATRICS Consensus Cognitive Battery doplněné o několik doménově specifických úkolů na začátku, 4 týdnech a na konci 8týdenní studie.