Richten op circadiane en cognitieve disfunctie bij bipolaire stoornis met modafinil

Veranderingen in de slaap-waakcyclus zijn andere circadiane ritmes die kernkenmerken van een bipolaire stoornis (BD) vertegenwoordigen, met slaapafwijkingen bij ongeveer 90% van de patiënten tijdens acute episodes. Zelfs wanneer ze euthymisch zijn, blijven veel BD-patiënten circadiane verstoringen vertonen, waaronder een verminderde slaapefficiëntie en lagere activiteitsniveaus overdag (Plante, 2008). Bovendien vertonen onaangetaste nakomelingen van BD-patiënten slaap- en activiteitsafwijkingen (Ankers, 2009) en variatie binnen verschillende circadiane-gerelateerde genen (bijv. CLOCK) is in verband gebracht met risico op BD (Dallaspezia, 2009). Deze kenmerkende circadiane verstoringen zijn van bijzonder klinisch belang, aangezien slaapkansen in hoge mate voorspellend zijn voor dreigende affectieve instabiliteit (Plante, 2008) en BD-patiënten met een slechte slaapkwaliteit rapporteren een verminderde kwaliteit van leven (Gruber, 2009). Psychosociale behandelingen die de regulatie van slaap en activiteit bij BD omvatten, zijn succesvol geweest in het verminderen van herhaling, wat het belang benadrukt van het stabiliseren van circadiane ritmes bij BD (Frank, 2005); toch blijft de behandeling suboptimaal en tot op heden is er geen farmacologische interventie met behulp van circadiane maatregelen als uitkomsten bij BD gepubliceerd.

De exacte aard van de circadiane afwijking bij BD is bekend; theorieën stellen een mogelijke ontkoppeling van de biologische klok van externe variabelen die circadiane ritmes met zich meebrengen (bijv. licht) versus de desynchronisatie van de slaap-waakcyclus zodat deze uit fase raakt met andere biologische ritmes (Dallaspezia, 2009). Euthyme BD-patiënten worden gewoonlijk gekenmerkt door een avondchronotype, zodat hun voorkeur voor tijd om te slapen in fase verschuift naar een later dan gemiddeld uur, een uur dat doorgaans niet overeenkomt met de 24-uurs licht-donkercyclus (Plante, 2008 ; Ahn, 2008). Mogelijke gevolgen van deze aanhoudende circadiane afwijkingen zijn onder meer een significante vermindering van de waakzaamheid overdag en neurocognitieve stoornissen.

Hoewel slaapgebrek veroorzaakt door faseverschuivingen in één proef alleen de cognitie schaadt totdat de slaap hersteld is, is chronische deprivatie, zoals die wordt opgemerkt bij BD-individuen, betrokken bij significante leer- en geheugentekorten in diermodellen (Craig, 2008). Bovendien zijn mensen die niet in staat zijn normale slaap-waakschema's te synchroniseren met hun eigen interne biologische klokken, beperkt in taken als verwerkingssnelheid, werkgeheugen en leren (Wright, 2006). Inderdaad, de meerderheid van de BD-patiënten vertoont gebreken in aandacht, geheugen en executieve functies, zelfs wanneer ze affectief stabiel zijn (Goldberg & Burdick, 2008). Hoewel verschillende kenmerken van de ziekte mogelijk bijdragen aan de aanhoudende cognitieve stoornissen die tijdens euthymische perioden worden waargenomen, zullen de circadiane tekorten in slaapkwaliteit en wakkerheid overdag de cognitieve problemen bij BD waarschijnlijk verergeren (Giglio, 2010), zoals is aangetoond bij gezonde controles. , slaapstoornissen en andere klinische aandoeningen (Benca, 2009). Voorlopige gegevens ondersteunen deze relatie in BD. De mogelijke invloed van chronische circadiane verstoring op cognitie bij BD is van cruciaal belang vanwege een sterke associatie tussen cognitie tijdens euthymische en functionele beperkingen (Sanchez-Moreno, 2009).

Bij het overwegen van middelen die tegelijkertijd de slaapkwaliteit kunnen verbeteren en de cognitie kunnen verbeteren, zijn de middelen die het ontwaken bevorderen, modafinil, een ideale kandidaat. Het is door de FDA goedgekeurd voor het verbeteren van de waakzaamheid bij volwassenen met overmatige slaperigheid overdag als gevolg van primaire slaapstoornissen (Provigil, 2007) en wordt gekarakteriseerd als een psychostimulans, maar onderscheidt zich van amfetamine door een lagere kans op misbruik en een gunstiger risicoprofiel. Van modafinil is aangetoond dat het de cognitie verbetert bij gezonde controles, personen met slaapstoornissen, neurologische patiënten en patiënten met schizofrenie (Minzenberg, 2008). Voorlopige gegevens geven aan dat modafinil veilig en effectief is als adjuvans bij depressieve BD-patiënten, zonder risico op manie-inductie versus placebo (Frye, 2007); er is echter nog geen systematisch onderzoek gedaan bij euthymische BD-patiënten met slaap en cognitieve disfunctie als uitkomstmaten. Zo zal adjuvans modafinil (200 mg/dag) versus placebo gedurende 8 weken worden toegediend aan 48 euthymische patiënten met BD met drie specifieke doelen:

1. Om de veiligheid van aanvullende modafinil bij euthymische BD te evalueren. Bijwerkingen zullen zorgvuldig worden gemeten en geregistreerd in een poging om de basispercentages voor veelvoorkomende bijwerkingen bij BD te bepalen. Specifiek zullen stemmings- en psychosebeoordelingen wekelijks worden uitgevoerd om het potentieel voor modafinil om manische en/of psychotische symptomen te verergeren aan te pakken.
2. Om de effecten van aanvullende modafinil bij euthymische BD op metingen van slaapkwaliteit en wakkerheid overdag te evalueren. De subjectieve ervaring van patiënten met slaapverstoring en waakzaamheid overdag zal wekelijks worden gemeten met behulp van verschillende standaardvragenlijsten en dagelijkse dagboeken.
3. Om de effecten van adjunctieve modafinil bij euthymische BD op metingen van neurocognitie te evalueren. Het cognitief functioneren zal worden getest met behulp van de MATRICS Consensus Cognitive Battery, aangevuld met verschillende domeinspecifieke taken bij baseline, 4 weken en aan het einde van de 8 weken durende studie.