Mirare alla disfunzione circadiana e cognitiva nel disturbo bipolare con modafinil

I cambiamenti nel ciclo sonno-veglia sono altri ritmi circadiani che rappresentano le caratteristiche fondamentali del disturbo bipolare (BD), con anomalie del sonno in circa il 90% dei pazienti durante gli episodi acuti. Anche quando sono eutimici, molti pazienti BD continuano a mostrare disturbi circadiani, inclusa una ridotta efficienza del sonno e livelli di attività diurna inferiori (Plante, 2008). Inoltre, la progenie non affetta di pazienti BD mostra anomalie del sonno e dell'attività (Ankers, 2009) e variazioni all'interno di diversi geni correlati al circadiano (ad es. CLOCK) è stato associato al rischio di BD (Dallaspezia, 2009). Queste interruzioni circadiane simili a tratti sono di particolare rilevanza clinica in quanto le possibilità nel sonno sono altamente predittive di imminente instabilità affettiva (Plante, 2008) e i pazienti BD con scarsa qualità del sonno riferiscono una ridotta qualità della vita (Gruber, 2009). I trattamenti psicosociali che incorporano la regolazione del sonno e dell'attività nella BD hanno avuto successo nel ridurre le recidive, evidenziando l'importanza di stabilizzare i ritmi circadiani nella BD (Frank, 2005); tuttavia il trattamento rimane subottimale e, ad oggi, non è stato pubblicato alcun intervento farmacologico che utilizzi misure circadiane come esiti nella BD.

L'esatta natura dell'anomalia circadiana nella BD è nota; le teorie ipotizzano un potenziale disaccoppiamento dell'orologio biologico dalle variabili esterne che trascinano i ritmi circadiani (ad es. luce) rispetto alla desincronizzazione del ciclo sonno-veglia tale da farlo sfasare rispetto ad altri ritmi biologici (Dallaspezia, 2009). I pazienti con BD eutimico sono comunemente caratterizzati da un cronotipo serale, tale che la loro preferenza per il tempo per dormire è sfasata a un'ora successiva alla media, un'ora che non è tipicamente allineata con il ciclo luce-buio di 24 ore (Plante, 2008 ; Ah, 2008). Le potenziali conseguenze correlate a queste persistenti anomalie circadiane includono significative riduzioni della veglia diurna e compromissione neurocognitiva.

Mentre la privazione del sonno indotta da cambiamenti di fase a prova singola compromette solo la cognizione fino al recupero del sonno, la privazione cronica come quella osservata negli individui BD, è stata implicata in significativi deficit di apprendimento e memoria nei modelli animali (Craig, 2008). Inoltre, gli esseri umani che non sono in grado di sincronizzare i normali programmi sonno-veglia con i propri orologi biologici interni sono compromessi nei compiti di velocità di elaborazione, memoria di lavoro e apprendimento (Wright, 2006). In effetti, la maggior parte dei pazienti BD mostra deficit nell'attenzione, nella memoria e nelle funzioni esecutive anche quando è affettivamente stabile (Goldberg & Burdick, 2008). Sebbene diverse caratteristiche della malattia contribuiscano potenzialmente al deterioramento cognitivo persistente osservato durante i periodi eutimici, è probabile che i deficit circadiani nella qualità del sonno e nella veglia diurna esacerbino i problemi cognitivi nella BD (Giglio, 2010), come è stato dimostrato nei controlli sani , soggetti con disturbi del sonno e altre condizioni cliniche (Benca, 2009). Dati preliminari supportano questa relazione in BD. La possibile influenza dell'interruzione circadiana cronica sulla cognizione nella BD è di fondamentale importanza a causa di una forte associazione tra cognizione durante la disabilità eutimica e funzionale (Sanchez-Moreno, 2009).

Quando si considerano agenti che possono contemporaneamente migliorare la qualità del sonno e migliorare la cognizione, gli agenti che promuovono la veglia, il modafinil, è un candidato ideale. È approvato dalla FDA per migliorare la veglia negli adulti con eccessiva sonnolenza diurna dovuta a disturbi primari del sonno (Provigil, 2007) ed è caratterizzato come psicostimolante ma è stato differenziato dall'anfetamina per una minore predisposizione all'abuso e un profilo di rischio più favorevole. Modafinil ha dimostrato di migliorare la cognizione nei controlli sani, negli individui con disturbi del sonno, nei pazienti neurologici e nei pazienti con schizofrenia (Minzenberg, 2008). I dati preliminari indicano che modafinil è sicuro ed efficace come coadiuvante nei pazienti depressi con BD, senza alcun rischio di induzione maniacale rispetto al placebo (Frye, 2007); tuttavia non c'è stato ancora uno studio sistematico nei pazienti con BD eutimico con sonno e disfunzione cognitiva come misure di esito. Pertanto, modafinil aggiuntivo (200 mg/die) rispetto al placebo sarà somministrato a 48 pazienti eutimici con BD per 8 settimane con tre obiettivi specifici:

1. Valutare la sicurezza del modafinil aggiuntivo nella BD eutimica. Gli eventi avversi saranno attentamente misurati e registrati nel tentativo di determinare i tassi di base per gli effetti collaterali comuni nella BD. Nello specifico, le valutazioni dell'umore e della psicosi saranno condotte settimanalmente per affrontare il potenziale di modafinil di esacerbare i sintomi maniacali e/o psicotici.
2. Per valutare gli effetti del modafinil aggiuntivo nella BD eutimica sulle misure della qualità del sonno e della veglia diurna. L'esperienza soggettiva dei pazienti di interruzione del sonno e veglia diurna sarà misurata settimanalmente utilizzando diversi questionari standard e diari giornalieri.
3. Valutare gli effetti del modafinil aggiuntivo nella BD eutimica sulle misure di neurocognizione. Il funzionamento cognitivo sarà analizzato utilizzando la batteria cognitiva di consenso MATRICS integrata da diversi compiti specifici del dominio al basale, 4 settimane e alla fine dello studio di 8 settimane.