Målretning af døgnrytme og kognitiv dysfunktion i bipolar lidelse med modafinil

Ændringer i søvn-vågen-cyklussen er andre døgnrytmer, der repræsenterer kernetræk ved bipolar lidelse (BD), med søvnabnormiteter hos cirka 90 % af patienterne under akutte episoder. Selv når de er euthymic, fortsætter mange BD-patienter med at vise døgnrytmeforstyrrelser, herunder nedsat søvneffektivitet og lavere aktivitetsniveauer i dagtimerne (Plante, 2008). Desuden viser upåvirket afkom af BD-patienter søvn- og aktivitetsabnormiteter (Ankers, 2009) og variation inden for flere døgnrelaterede gener (f. CLOCK) er blevet forbundet med risiko for BD (Dallaspezia, 2009). Disse egenskabslignende circadian forstyrrelser er af særlig klinisk relevans, da chancer i søvn er meget forudsigelige for forestående affektiv ustabilitet (Plante, 2008), og BD-patienter med dårlig søvnkvalitet rapporterer nedsat livskvalitet (Gruber, 2009). Psykosociale behandlinger, der inkorporerer regulering af søvn og aktivitet i BD, har haft succes med at reducere tilbagefald, hvilket fremhæver vigtigheden af ​​at stabilisere døgnrytmer i BD (Frank, 2005); Alligevel forbliver behandlingen suboptimal, og til dato er der ikke publiceret nogen farmakologisk intervention ved brug af døgnrytmemål som resultater i BD.

Den nøjagtige karakter af den cirkadiske abnormitet ved BD er kendt; teorier antyder en potentiel afkobling af det biologiske ur fra eksterne variabler, der medfører døgnrytmer (f. lys) versus desynkroniseringen af ​​søvn-vågen-cyklussen, så den falder ud af fase med andre biologiske rytmer (Dallaspezia, 2009). Euthymic BD-patienter er almindeligvis karakteriseret ved en aften-kronotype, således at deres tid-til-søvn-præference faseforskydes til en senere end gennemsnitlig time, en time, der typisk ikke er på linje med 24-timers lys-mørke cyklus (Plante, 2008) ; Ahn, 2008). Potentielle konsekvenser relateret til disse vedvarende circadian abnormiteter omfatter betydelige reduktioner i dagtimerne vågenhed og neurokognitiv svækkelse.

Mens søvnmangel induceret af faseskift i enkeltforsøg kun svækker kognition, indtil søvn i restituerede, er kroniske afsavn, såsom dem, der er noteret hos BD-individer, blevet impliceret i betydelige indlærings- og hukommelsesmangler i dyremodeller (Craig, 2008). Desuden er mennesker, der ikke er i stand til at synkronisere normale søvn-vågenhedsplaner med deres egne interne biologiske ure, svækket på opgaver med behandlingshastighed, arbejdshukommelse og indlæring (Wright, 2006). Faktisk viser et flertal af BD-patienter underskud i opmærksomhed, hukommelse og eksekutiv funktion, selv når de er affektivt stabile (Goldberg & Burdick, 2008). Selvom adskillige træk ved sygdommen potentielt bidrager til den vedvarende kognitive svækkelse, der er noteret under eutymiske perioder, vil de døgn-baserede underskud i søvnkvalitet og vågenhed i dagtimerne sandsynligvis forværre kognitive problemer i BD (Giglio, 2010), som det er blevet vist i raske kontroller. , søvnforstyrrede personer og andre kliniske tilstande (Benca, 2009). Foreløbige data understøtter dette forhold i BD. Den mulige indflydelse af kroniske døgnrytmeforstyrrelser på kognition i BD er af afgørende betydning på grund af en stærk sammenhæng mellem kognition under eutymisk og funktionelt handicap (Sanchez-Moreno, 2009).

Når man overvejer midler, der samtidig kan forbedre søvnkvaliteten og forbedre kognitionen, er de vågne-fremmende midler, modafinil, en ideel kandidat. Det er FDA godkendt til at forbedre vågenhed hos voksne med overdreven søvnighed i dagtimerne på grund af primære søvnforstyrrelser (Provigil, 2007) og er karakteriseret som et psykostimulerende middel, men er blevet differentieret fra amfetamin ved et lavere ansvar for misbrug og en mere gunstig risikoprofil. Modafinil har vist sig at forbedre kognition hos raske kontroller, søvnforstyrrede personer, neurologiske patienter og patienter med skizofreni (Minzenberg, 2008). Foreløbige data indikerer, at modafinil er sikkert og effektivt som et supplement til deprimerede BD-patienter uden risiko for mani-induktion versus placebo (Frye, 2007); der har dog endnu ikke været et systematisk forsøg med eutymiske BD-patienter med søvn og kognitiv dysfunktion som resultatmål. Således vil supplerende modafinil (200 mg/dag) vs. placebo blive administreret til 48 euthymic patienter med BD i 8 uger med tre specifikke formål:

1. For at evaluere sikkerheden af ​​supplerende modafinil i euthymisk BD. Bivirkninger vil blive omhyggeligt målt og registreret i et forsøg på at bestemme basisraterne for almindelige bivirkninger ved BD. Specifikt vil stemnings- og psykosevurderinger blive udført ugentligt for at adressere modafinils potentiale til at forværre maniske og/eller psykotiske symptomer.
2. At evaluere virkningerne af supplerende modafinil i euthymisk BD på mål for søvnkvalitet og vågenhed i dagtimerne. Patienternes subjektive oplevelse af søvnforstyrrelser og vågenhed i dagtimerne vil blive målt ugentligt ved hjælp af flere standardspørgeskemaer og daglige dagbøger.
3. For at evaluere virkningerne af supplerende modafinil i euthymisk BD på mål for neurokognition. Kognitiv funktion vil blive analyseret ved hjælp af MATRICS Consensus Cognitive Battery suppleret med adskillige domænespecifikke opgaver ved baseline, 4 uger og i slutningen af ​​8-ugers undersøgelsen.