Cibler le dysfonctionnement circadien et cognitif dans le trouble bipolaire avec le modafinil

Les changements dans le cycle veille-sommeil sont d'autres rythmes circadiens qui représentent les caractéristiques essentielles du trouble bipolaire (TB), avec des anomalies du sommeil chez environ 90 % des patients pendant les épisodes aigus. Même lorsqu'ils sont euthymiques, de nombreux patients BD continuent de présenter des perturbations circadiennes, notamment une diminution de l'efficacité du sommeil et des niveaux d'activité diurne inférieurs (Plante, 2008). De plus, la progéniture non affectée de patients BD présente des anomalies du sommeil et de l'activité (Ankers, 2009) et des variations au sein de plusieurs gènes liés au rythme circadien (par ex. CLOCK) a été associée à un risque de MB (Dallaspezia, 2009). Ces perturbations circadiennes ressemblant à des traits revêtent une importance clinique particulière, car les chances de sommeil sont hautement prédictives d'une instabilité affective imminente (Plante, 2008) et les patients BD avec une mauvaise qualité de sommeil rapportent une qualité de vie réduite (Gruber, 2009). Les traitements psychosociaux qui intègrent la régulation du sommeil et de l'activité dans le BD ont réussi à réduire la récidive, soulignant l'importance de stabiliser les rythmes circadiens dans le BD (Frank, 2005) ; pourtant, le traitement reste sous-optimal et, à ce jour, aucune intervention pharmacologique utilisant des mesures circadiennes comme résultats dans la MB n'a été publiée.

La nature exacte de l'anomalie circadienne dans le MB est connue ; les théories postulent un découplage potentiel de l'horloge biologique des variables externes qui entraînent les rythmes circadiens (par ex. lumière) par rapport à la désynchronisation du cycle veille-sommeil de sorte qu'il tombe en déphasage avec d'autres rythmes biologiques (Dallaspezia, 2009). Les patients BD euthymiques sont généralement caractérisés par un chronotype du soir, de sorte que leur préférence pour le temps de sommeil est décalée vers une heure plus tardive que la moyenne, une heure qui n'est généralement pas alignée sur le cycle lumière-obscurité de 24 heures (Plante, 2008 Ahn, 2008). Les conséquences potentielles liées à ces anomalies circadiennes persistantes comprennent des réductions significatives de l'éveil diurne et des troubles neurocognitifs.

Alors que la privation de sommeil induite par des déphasages à essai unique n'altère la cognition que jusqu'à ce que le sommeil soit récupéré, la privation chronique, comme celles observées chez les individus BD, a été impliquée dans d'importants déficits d'apprentissage et de mémoire chez les modèles animaux (Craig, 2008). De plus, les humains qui sont incapables de synchroniser les horaires normaux de veille-sommeil avec leurs propres horloges biologiques internes sont altérés dans les tâches de vitesse de traitement, de mémoire de travail et d'apprentissage (Wright, 2006). En effet, une majorité de patients BD présentent des déficits de l'attention, de la mémoire et des fonctions exécutives même lorsqu'ils sont affectivement stables (Goldberg & Burdick, 2008). Bien que plusieurs caractéristiques de la maladie contribuent potentiellement aux troubles cognitifs persistants observés pendant les périodes euthymiques, les déficits circadiens de la qualité du sommeil et de l'éveil diurne sont susceptibles d'exacerber les problèmes cognitifs chez les TB (Giglio, 2010), comme cela a été démontré chez les témoins sains. , les sujets souffrant de troubles du sommeil et d'autres conditions cliniques (Benca, 2009). Les données préliminaires confirment cette relation dans BD. L'influence possible de la perturbation circadienne chronique sur la cognition dans le BD est d'une importance cruciale en raison d'une forte association entre la cognition pendant l'incapacité euthymique et fonctionnelle (Sanchez-Moreno, 2009).

Lorsque l'on considère des agents qui peuvent simultanément améliorer la qualité du sommeil et améliorer la cognition, les agents favorisant l'éveil, le modafinil, sont un candidat idéal. Il est approuvé par la FDA pour améliorer l'éveil chez les adultes souffrant de somnolence diurne excessive due à des troubles primaires du sommeil (Provigil, 2007) et se caractérise comme un psychostimulant, mais se différencie de l'amphétamine par une plus faible probabilité d'abus et un profil de risque plus favorable. Il a été démontré que le modafinil améliore la cognition chez les témoins sains, les personnes souffrant de troubles du sommeil, les patients neurologiques et les patients atteints de schizophrénie (Minzenberg, 2008). Les données préliminaires indiquent que le modafinil est sûr et efficace comme traitement d'appoint chez les patients déprimés BD, sans risque d'induction maniaque par rapport au placebo (Frye, 2007) ; cependant, il n'y a pas encore eu d'essai systématique chez les patients BD euthymiques avec un sommeil et un dysfonctionnement cognitif comme mesures de résultats. Ainsi, le modafinil adjuvant (200 mg/jour) vs placebo sera administré à 48 patients euthymiques atteints de MB pendant 8 semaines avec trois objectifs précis :

1. Évaluer l'innocuité du modafinil adjuvant dans le BD euthymique. Les événements indésirables seront soigneusement mesurés et enregistrés dans le but de déterminer les taux de base des effets secondaires courants dans le BD. Plus précisément, des évaluations de l'humeur et de la psychose seront effectuées chaque semaine pour évaluer le potentiel du modafinil à exacerber les symptômes maniaques et/ou psychotiques.
2. Évaluer les effets du modafinil adjuvant dans le BD euthymique sur les mesures de la qualité du sommeil et de l'éveil diurne. L'expérience subjective des patients en matière de perturbation du sommeil et d'éveil diurne sera mesurée chaque semaine à l'aide de plusieurs questionnaires standard et journaux quotidiens.
3. Évaluer les effets du modafinil d'appoint dans le BD euthymique sur les mesures de la neurocognition. Le fonctionnement cognitif sera évalué à l'aide de la batterie cognitive de consensus MATRICS complétée par plusieurs tâches spécifiques à un domaine au départ, à 4 semaines et à la fin de l'étude de 8 semaines.