Mit Modafinil auf zirkadiane und kognitive Dysfunktion bei bipolaren Störungen abzielen

Veränderungen im Schlaf-Wach-Zyklus und andere zirkadiane Rhythmen stellen Kernmerkmale der bipolaren Störung (BD) dar, mit Schlafanomalien bei etwa 90 % der Patienten während akuter Episoden. Selbst wenn sie euthymisch sind, zeigen viele BD-Patienten weiterhin zirkadiane Störungen, darunter eine verminderte Schlafeffizienz und ein geringeres Tagesaktivitätsniveau (Plante, 2008). Darüber hinaus zeigen nicht betroffene Nachkommen von BD-Patienten Schlaf- und Aktivitätsanomalien (Ankers, 2009) und Variationen innerhalb mehrerer zirkadianer Gene (z. CLOCK) wurde mit einem Risiko für BD in Verbindung gebracht (Dallaspezia, 2009). Diese merkmalsähnlichen zirkadianen Störungen sind von besonderer klinischer Relevanz, da die Chancen im Schlaf sehr prädiktiv für eine bevorstehende affektive Instabilität sind (Plante, 2008) und BD-Patienten mit schlechter Schlafqualität von einer verminderten Lebensqualität berichten (Gruber, 2009). Psychosoziale Behandlungen, die die Regulierung von Schlaf und Aktivität bei BD beinhalten, waren erfolgreich bei der Reduzierung von Rückfällen, was die Bedeutung der Stabilisierung des zirkadianen Rhythmus bei BD unterstreicht (Frank, 2005); Dennoch bleibt die Behandlung suboptimal, und bis heute wurde keine pharmakologische Intervention unter Verwendung zirkadianer Messungen als Ergebnisse bei BD veröffentlicht.

Die genaue Art der zirkadianen Anomalie bei BD ist bekannt; Theorien gehen von einer potenziellen Entkopplung der biologischen Uhr von externen Variablen aus, die circadiane Rhythmen mit sich führen (z. Licht) gegenüber der Desynchronisation des Schlaf-Wach-Zyklus, so dass er aus der Phase mit anderen biologischen Rhythmen fällt (Dallaspezia, 2009). Euthymische BD-Patienten sind im Allgemeinen durch einen Abendchronotyp gekennzeichnet, so dass ihre bevorzugte Zeit zum Schlafen auf eine spätere als die durchschnittliche Stunde phasenverschoben ist, eine Stunde, die typischerweise nicht mit dem 24-Stunden-Hell-Dunkel-Zyklus übereinstimmt (Plante, 2008 ; Ahn, 2008). Zu den möglichen Folgen im Zusammenhang mit diesen anhaltenden zirkadianen Anomalien gehören eine signifikante Verringerung der Tageswachheit und neurokognitive Beeinträchtigungen.

Während Schlafentzug, der durch einzelne Phasenverschiebungen induziert wird, die Kognition nur beeinträchtigt, bis sich der Schlaf erholt hat, wurde chronischer Entzug, wie er bei BD-Personen festgestellt wurde, mit erheblichen Lern- und Gedächtnisdefiziten in Tiermodellen in Verbindung gebracht (Craig, 2008). Darüber hinaus sind Menschen, die nicht in der Lage sind, normale Schlaf-Wach-Zeitpläne mit ihren eigenen inneren biologischen Uhren zu synchronisieren, bei Aufgaben der Verarbeitungsgeschwindigkeit, des Arbeitsgedächtnisses und des Lernens beeinträchtigt (Wright, 2006). Tatsächlich zeigt die Mehrheit der BD-Patienten Defizite in Aufmerksamkeit, Gedächtnis und exekutiven Funktionen, selbst wenn sie affektiv stabil sind (Goldberg & Burdick, 2008). Obwohl mehrere Merkmale der Krankheit möglicherweise zu der anhaltenden kognitiven Beeinträchtigung beitragen, die während euthymischer Perioden festgestellt wird, verstärken die zirkadianen bedingten Defizite in der Schlafqualität und Tageswachheit wahrscheinlich die kognitiven Probleme bei BD (Giglio, 2010), wie bei gesunden Kontrollpersonen gezeigt wurde , Personen mit Schlafstörungen und andere klinische Zustände (Benca, 2009). Vorläufige Daten unterstützen diese Beziehung in BD. Der mögliche Einfluss einer chronischen zirkadianen Störung auf die Kognition bei BD ist von entscheidender Bedeutung, da eine starke Assoziation zwischen Kognition während Euthymie und funktioneller Behinderung besteht (Sanchez-Moreno, 2009).

Wenn man Wirkstoffe in Betracht zieht, die gleichzeitig die Schlafqualität verbessern und die Kognition verbessern können, ist der wachfördernde Wirkstoff Modafinil ein idealer Kandidat. Es ist von der FDA zur Verbesserung der Wachheit bei Erwachsenen mit übermäßiger Tagesmüdigkeit aufgrund von primären Schlafstörungen zugelassen (Provigil, 2007) und wird als Psychostimulans charakterisiert, unterscheidet sich jedoch von Amphetamin durch eine geringere Wahrscheinlichkeit für Missbrauch und ein günstigeres Risikoprofil. Es wurde gezeigt, dass Modafinil die Kognition bei gesunden Kontrollpersonen, Personen mit Schlafstörungen, neurologischen Patienten und Patienten mit Schizophrenie verbessert (Minzenberg, 2008). Vorläufige Daten weisen darauf hin, dass Modafinil als Zusatzmittel bei depressiven BD-Patienten sicher und wirksam ist, ohne Risiko einer Manie-Auslösung im Vergleich zu Placebo (Frye, 2007); Es gab jedoch noch keine systematische Studie bei euthymischen BD-Patienten mit Schlaf- und kognitiver Dysfunktion als Ergebnismessung. Daher wird 48 euthymischen Patienten mit BD 8 Wochen lang Modafinil als Zusatz (200 mg/Tag) vs. Placebo mit drei spezifischen Zielen verabreicht:

1. Bewertung der Sicherheit von zusätzlichem Modafinil bei euthymischer BD. Unerwünschte Ereignisse werden sorgfältig gemessen und aufgezeichnet, um die Basisraten für häufige Nebenwirkungen bei BD zu bestimmen. Insbesondere werden wöchentlich Stimmungs- und Psychose-Bewertungen durchgeführt, um das Potenzial von Modafinil zu untersuchen, manische und/oder psychotische Symptome zu verschlimmern.
2. Bewertung der Wirkungen von adjunktivem Modafinil bei euthymischer BD auf Messungen der Schlafqualität und Tageswachheit. Die subjektive Erfahrung der Patienten mit Schlafstörungen und Tageswachheit wird wöchentlich unter Verwendung mehrerer Standardfragebögen und täglicher Tagebücher gemessen.
3. Bewertung der Wirkungen von adjunktivem Modafinil bei euthymischer BD auf Messungen der Neurokognition. Die kognitive Funktion wird mit der MATRICS Consensus Cognitive Battery getestet, ergänzt durch mehrere domänenspezifische Aufgaben zu Beginn, nach 4 Wochen und am Ende der 8-wöchigen Studie.