Topický Imiquimod vs. LEEP pro ženy s karcinomem in situ děložního čípku

MATERIÁLY A METODY: Randomizovaná kontrolovaná studie u pacientek s CIN 2-3, které podstoupily buď chirurgickou excizi s LEEP nebo CKC oproti medikamentózní léčbě imiquimodem zaváděným jednou týdně vaginálně po dobu 16 týdnů. Kritéria pro zařazení jsou ženy ve věku 21 let nebo starší s potvrzenou histologickou diagnózou CIN 2-3 s normální endocervikální kyretáží (ECC), pokud byla získána, a uspokojivou kolposkopií (transformační zóna děložního čípku byla kompletně vizualizována). Kritéria vyloučení zahrnují pozitivní CIN2-3 na ECC, přítomnost rakoviny, těhotenství nebo kojení, imunitní nedostatečnost, hepatitidu nebo přecitlivělost na imichimod. Pacientky budou randomizovány tak, aby dostaly excizi pomocí LEEP/CKC nebo krému Imiquimod 250 mg (5 %) (12,5 mg účinné látky) zavedeným vaginálně jednou týdně po dobu 16 týdnů.

Primárním výsledkem bude histologická regrese na CIN 1 nebo méně. Sekundárními výsledky budou kompletní histologická regrese, clearance vysoce rizikového lidského papilomaviru (HPV), clearance HPV 16, 18/45 a tolerance pacientů k režimu s imichimodem. Následná kontrola s opakovaným pap, HPV typizace zahrnující 16 a 18/45 subtypizace a kolposkopie s řízenou cervikální biopsií bude provedena 6 měsíců po zahájení léčby. Pacienti, kteří nejsou schopni dokončit alespoň 8 ošetření a vynechají dvě ošetření po sobě, budou považováni za neúspěšné a bude jim nabídnut okamžitý LEEP. Ti pacienti, kteří dokončí 8 terapií Imiquimodem, budou přehodnoceni 6 měsíců od zahájení léčby. Budou získány demografické informace, které zahrnují věk, graviditu a paritu, historii kouření a užívání antikoncepce.

Popisné statistiky budou zahrnovat počty a četnost výskytu s intervaly spolehlivosti regrese, HPV před a po léčbě včetně typizace HPV 16 a 18/45 a nežádoucích účinků. Předpokládaná míra regrese pro rameno LEEP se v rámci studií liší. Vybíráme konzervativní odhad 85% míry regrese z CIN2+ na CIN1 nebo méně. Nedávno v publikaci z roku 2014 v Journal of Virology (autor Antonio Frega, Journal of Clinical Virology 60 (2014) 39-43) mělo 13 % pacientů s LEEP ze 475 reziduální onemocnění po LEEP. V této studii vyloučili 10 % pacientů, kteří měli pozitivní okraje na jejich LEEP vzorku. Nevylučujeme je, protože jde o léčbu studie. U Imiquimodu studie Grimm zjistila 73,3% míru regrese u pacientů léčených účinnou látkou. Je použit design typu non-inferiority pro dva podíly s použitím rozdílů, ve kterém je rozdíl mezi ošetřeními definován jako lékařská léčba, která je výhodnější, pokud míra regrese není o více než 15 % nižší než u excizního ošetření. Porovnání regresních poměrů těchto dvou ošetření bude provedeno Fisherovým exaktním testem non-inferiority.

Požadovaná velikost vzorku byla hodnocena pomocí softwaru PASS statistického balíčku NCSS. S použitím síly = 0,80 a alfa = 0,05 předpovídá analýza síly potřebu 68 pacientů na rameno pro 136. Míry HPV po léčbě budou porovnány podobně. Do každého ramene přijmeme 75 pacientů, abychom udrželi míru předčasného ukončení.