Miejscowy imikwimod vs. LEEP u kobiet z rakiem in situ szyjki macicy

MATERIAŁ I METODY: Randomizowane, kontrolowane badanie pacjentek z CIN 2-3, które otrzymały chirurgiczne wycięcie za pomocą LEEP lub CKC w porównaniu z terapią medyczną imikwimodem wprowadzanym raz w tygodniu dopochwowo przez 16 tygodni. Kryteriami włączenia są kobiety w wieku 21 lat lub starsze z potwierdzonym histologicznym rozpoznaniem CIN 2-3 z prawidłowym wyłyżeczkowaniem szyjki macicy (ECC), jeśli uzyskano i zadowalającą kolposkopię (strefa transformacji szyjki macicy została całkowicie uwidoczniona). Kryteria wykluczenia obejmują dodatni CIN2-3 w ECC, obecność raka, ciążę lub laktację, niedobór odporności, zapalenie wątroby lub nadwrażliwość na imikwimod. Pacjentki zostaną losowo przydzielone do grupy otrzymującej wycięcie LEEP/CKC lub imikwimodu 250 mg (5%) w kremie (12,5 mg substancji czynnej) wprowadzanego dopochwowo raz w tygodniu przez 16 tygodni.

Głównym wynikiem będzie regresja histologiczna do CIN 1 lub niższego. Drugorzędowymi wynikami będzie całkowita regresja histologiczna, eliminacja wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV) wysokiego ryzyka, eliminacja HPV 16, 18/45 i tolerancja pacjenta na schemat imikwimodu. Po 6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia zostaną wykonane powtórne badania cytologiczne, typowanie HPV z podtypami 16 i 18/45 oraz kolposkopia z ukierunkowaną biopsją szyjki macicy. Pacjenci, którzy nie są w stanie ukończyć co najmniej 8 zabiegów i opuszczą dwa kolejne zabiegi, zostaną uznani za niepowodzeń i otrzymają natychmiastową LEEP. Pacjenci, którzy ukończyli 8 kuracji imikwimodem, zostaną poddani ponownej ocenie po 6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia. Zostaną uzyskane informacje demograficzne obejmujące wiek, ciążę i liczbę porodów, historię palenia tytoniu i stosowanie środków antykoncepcyjnych.

Statystyki opisowe będą obejmować liczby i częstości występowania wraz z przedziałami ufności regresji, HPV przed i po leczeniu, w tym typowanie HPV 16 i 18/45 oraz działania niepożądane. Przyjęty współczynnik regresji dla ramienia LEEP różni się w poszczególnych badaniach. Wybieramy konserwatywne oszacowanie 85% współczynnika regresji od CIN2+ do CIN1 lub mniej. Niedawno w publikacji z 2014 r. w Journal of Virology (Autor Antonio Frega, Journal of Clinical Virology 60 (2014) 39-43) 13% spośród 475 pacjentów LEEP miało chorobę resztkową po LEEP. W tym badaniu wykluczono 10% pacjentów, którzy mieli dodatnie marginesy w próbce LEEP. Nie wykluczamy ich, ponieważ ma to na celu potraktowanie badania. W przypadku imikwimodu badanie Grimm wykazało 73,3% wskaźnik regresji w porównaniu z osobami leczonymi składnikiem aktywnym. Stosowany jest schemat typu non-inferiority dla dwóch proporcji z wykorzystaniem różnic, w którym różnica między zabiegami jest zdefiniowana jako preferowane leczenie medyczne, jeśli wskaźnik regresji jest nie większy niż 15% niższy niż w przypadku leczenia wycinającego. Porównanie współczynników regresji dwóch zabiegów zostanie wykonane za pomocą dokładnego testu równoważności Fishera.

Wymaganą liczebność próby oceniono za pomocą oprogramowania PASS pakietu statystycznego NCSS. Stosując moc = 0,80 i alfa = 0,05, analiza mocy przewiduje potrzebę 68 pacjentów na ramię dla 136. Wskaźniki HPV po leczeniu zostaną porównane w podobny sposób. Zrekrutujemy 75 pacjentów do każdego ramienia, aby buforować wskaźnik rezygnacji.