Topische Imiquimod versus LEEP voor vrouwen met carcinoom in situ van de baarmoederhals

MATERIALEN EN METHODEN: Een gerandomiseerde gecontroleerde studie van patiënten met CIN 2-3 die ofwel chirurgische excisie met LEEP of CKC kregen versus medische therapie met Imiquimod eenmaal per week vaginaal ingebracht gedurende 16 weken. Inclusiecriteria zijn vrouwen van 21 jaar of ouder met bevestigde histologische diagnose van CIN 2-3 met een normale endocervicale curettage (ECC) indien verkregen en bevredigende colposcopie (de transformatiezone van de cervix was volledig zichtbaar). Uitsluitingscriteria zijn onder meer positieve CIN2-3 op ECC, aanwezigheid van kanker, zwangerschap of borstvoeding, immuundeficiëntie, hepatitis of overgevoeligheid voor Imiquimod. Patiënten zullen worden gerandomiseerd om excisie te ondergaan met LEEP/CKC of Imiquimod 250 mg (5%) crème (12,5 mg werkzame stof) eenmaal per week vaginaal ingebracht gedurende 16 weken.

Het primaire resultaat is histologische regressie naar CIN 1 of minder. Secundaire uitkomsten zijn volledige histologische regressie, klaring van het humaan papillomavirus (HPV) met een hoog risico, klaring van HPV 16, 18/45 en patiënttolerantie voor het Imiquimod-regime. Follow-up met herhaald uitstrijkje, HPV-typering inclusief 16 en 18/45 subtypering en colposcopie met gerichte cervicale biopsie zullen 6 maanden na aanvang van de behandeling worden uitgevoerd. Patiënten die niet in staat zijn om ten minste 8 behandelingen af ​​te ronden en twee achtereenvolgende behandelingen missen, worden als mislukt beschouwd en krijgen onmiddellijk LEEP aangeboden. Patiënten die 8 behandelingen met Imiquimod hebben voltooid, zullen 6 maanden na aanvang van de behandeling opnieuw worden geëvalueerd. Demografische informatie zal worden verkregen, waaronder leeftijd, graviditeit en pariteit, rookgeschiedenis en gebruik van anticonceptie.

Beschrijvende statistieken omvatten aantallen en percentages van voorkomen met betrouwbaarheidsintervallen van regressie, pre- en post-behandeling HPV inclusief HPV 16 en 18/45 typering, en bijwerkingen. Het veronderstelde regressiepercentage voor de LEEP-arm varieert binnen studies. We kiezen voor een conservatieve schatting van 85% regressiepercentage van CIN2+ naar CIN1 of lager. Meer recentelijk, in een publicatie uit 2014 in de Journal of Virology (auteur Antonio Frega, Journal of Clinical Virology 60 (2014) 39-43) had 13% van de 475 LEEP-patiënten restziekte na LEEP. In deze studie sloten ze de 10% van de patiënten uit die positieve marges op hun LEEP-monster hadden gehad. We sluiten ze niet uit, aangezien dit de bedoeling is om studie te behandelen. Voor Imiquimod vond de Grimm-studie een regressiepercentage van 73,3% bij degenen die met het actieve ingrediënt werden behandeld. Er wordt een non-inferioriteitsontwerp voor twee proporties gebruikt waarbij gebruik wordt gemaakt van verschillen, waarbij het verschil tussen behandelingen wordt gedefinieerd als medische behandeling die de voorkeur heeft als het regressiepercentage niet meer dan 15% lager is dan dat van de excisiebehandeling. Vergelijking van de regressiepercentages van de twee behandelingen zal worden gemaakt door een niet-inferioriteit Fisher's exact-test.

De vereiste steekproefomvang werd beoordeeld met behulp van de PASS-software van het NCSS-statistische pakket. Met power = 0,80 en alpha = 0,05 voorspelt een poweranalyse de behoefte aan 68 patiënten per arm voor 136. HPV-percentages na behandeling zullen op dezelfde manier worden vergeleken. We zullen 75 patiënten rekruteren voor elke arm om te bufferen voor een uitvalpercentage.