Studie COTI-2 jako monoterapie nebo kombinované terapie pro léčbu malignit (COTI2-101)

Kritéria pro zařazení

1. ≥18 let.
2. Ochota a schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas s účastí na této výzkumné studii.

3. Rakovina, která je recidivující, metastatická nebo neresekovatelná a pro kterou neexistují žádná účinná nebo léčebná opatření.

   • Část 1: Rakovina vaječníků, vejcovodů, primární peritoneální rakovina, rakovina endometria nebo děložního čípku
   • Část 2: HNSCC, s potvrzenými mutacemi p53
   • Část 3: Gynekologické malignity, HNSCC, kolorektální, plicní, pankreatické nebo jiné nádory se souhlasem sponzora.
4. Schopnost zúčastnit se všech plánovaných studijních návštěv
5. Onemocnění měřitelné fyzikálním vyšetřením nebo zobrazením, jak je definováno kritérii RECIST v1.1, nebo hodnotitelné onemocnění, jak je definováno kritérii CA125 Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG).
6. Stav výkonnosti Evropské kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0 nebo 1.
7. Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce.

8. Přiměřená funkce kostní dřeně, jater, ledvin a srdce při vstupu do studie, hodnocená následovně:

   • Hemoglobin ≥9,0 g/dl;
   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 x 109/l;
   • počet krevních destiček ≥100 x 109/l;
   • Protrombinový čas (PT) nebo mezinárodní normalizační frekvence (INR) v rozmezí 1,5x horní hranice normálu;
   • parciální tromboplastinový čas (PTT) v rozmezí 1,5x horní hranice normálu;
   • Celkový bilirubin v normálních mezích;
   • alanintransamináza (ALT) a aspartáttransamináza (AST) v rozmezí 1,5x horní hranice normálu;
   • Vypočtená clearance kreatininu >50 ml/min;
   • Protein v moči <500 mg nebo poměr bílkovin v moči: kreatininu (UPC) <1,0; a
   • Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 55 % (nebo ústavní dolní hranice normálu [LLN]), jak bylo prokázáno na ECHO.
9. Předchozí chemoterapie, jiná hodnocená činidla nebo ozařování musí být přerušeno alespoň 28 dní před prvním podáním COTI-2. Hormonální léčba musí být přerušena alespoň 28 dní před prvním podáním COTI-2.
10. Toxicita z předchozí terapie (kromě alopecie) ustoupila na ≤ 1. stupeň; v případě toxicity, která neustoupila na ≤ 1. stupeň, ale je považována za stabilní, může být pacient způsobilý po diskusi mezi zkoušejícím a lékařským monitorem sponzora.
11. Fyziologicky neschopná otěhotnět, postmenopauzální nebo negativní těhotenský test a souhlasíte s používáním adekvátní antikoncepce (např. perorální antikoncepce, metoda dvojité bariéry, nitroděložní tělísko, intramuskulární antikoncepce).
12. Pacienti zařazení do expanzní fáze musí být ochotni podstoupit biopsie před a po 1. cyklu.
13. Pacienti zařazení do fáze eskalace a expanze budou muset mít k dispozici archivní tkáň pro analýzu.

Kritéria vyloučení:

1. Těhotné nebo kojící.
2. Anamnéza jiných invazivních malignit, s výjimkou nemelanomového karcinomu kůže nebo úspěšně léčeného karcinomu in situ, pokud existují důkazy o přítomnosti zhoubného nádoru během posledních 3 let.
3. Neschopnost tolerovat perorální léky.
4. Jakýkoli vážný a/nebo nestabilní preexistující zdravotní, psychiatrický nebo jiný stav (např. závažné poškození jater) nebo aktuální nestabilní nebo nekompenzované respirační nebo srdeční stavy, kvůli kterým je nežádoucí účast pacienta ve studii nebo které by mohly ohrozit dodržování protokolu.

5. Anamnéza klinicky významného nebo nekontrolovaného srdečního onemocnění včetně, ale bez omezení na:

   1. Infarkt myokardu,
   2. Angina pectoris,
   3. Městnavé srdeční selhání stupně New York Heart Association (NYHA) > 2,
   4. Komorové arytmie vyžadující kontinuální terapii, popř
   5. Supraventrikulární arytmie včetně fibrilace síní, které jsou nekontrolované.
6. Velký chirurgický zákrok, s výjimkou kožních biopsií a postupů pro zavedení zařízení pro centrální žilní přístup, během 28 dnů před začátkem COTI-2.
7. Aktivní, nekontrolovaná bakteriální, virová, plísňová nebo jiná oportunní infekce vyžadující systémovou léčbu.

8. Část 2:

   1. Přítomnost nebo bezprostřední výskyt obstrukce dýchacích cest, pokud není zavedena tracheostomie.
   2. HPV-pozitivní stav (pouze u pacientů s HNSCC)