Estudio de COTI-2 como monoterapia o terapia combinada para el tratamiento de neoplasias malignas (COTI2-101)

Criterios de inclusión

1. ≥18 años de edad.
2. Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado por escrito para participar en este estudio de investigación.

3. Cáncer que es recurrente, metastásico o irresecable y para el cual no existen medidas efectivas o curativas.

   • Parte 1: Cáncer de ovario, trompa de Falopio, peritoneal primario, endometrial o cervical
   • Parte 2: HNSCC, con mutaciones p53 confirmadas
   • Parte 3: Neoplasias malignas ginecológicas, HNSCC, cáncer colorrectal, de pulmón, de páncreas u otros tumores con la aprobación del Patrocinador.
4. Capacidad para asistir a todas las visitas de estudio programadas
5. Enfermedad medible mediante examen físico o imágenes según lo definido por los criterios RECIST v1.1 o enfermedad evaluable según lo definido por los criterios CA125 del Intergrupo de Cáncer Ginecológico (GCIG).
6. Estado funcional 0 o 1 del European Cooperative Oncology Group (ECOG).
7. Esperanza de vida ≥3 meses.

8. Función adecuada de la médula ósea, el hígado, los riñones y el corazón al ingresar al estudio, evaluada de la siguiente manera:

   • Hemoglobina ≥9,0 g/dL;
   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 x 109/L;
   • Recuento de plaquetas ≥100 x 109/L;
   • Tiempo de protrombina (PT) o tasa de normalización internacional (INR) dentro del límite superior de 1,5x de lo normal;
   • tiempo de tromboplastina parcial (PTT) dentro de 1,5 veces el límite superior de lo normal;
   • Bilirrubina total dentro de los límites normales;
   • Alanina transaminasa (ALT) y aspartato transaminasa (AST) dentro de 1,5 veces el límite superior de lo normal;
   • Depuración de creatinina calculada >50 ml/min;
   • Proteína en orina <500 mg o proteína en orina: cociente de creatinina (UPC) <1,0; y
   • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥55 % (o el límite inferior institucional de la normalidad [LLN]) como se evidencia en ECHO.
9. La quimioterapia previa, otros agentes en investigación o la radiación deben suspenderse durante al menos 28 días antes de la primera administración de COTI-2. Los tratamientos hormonales deben suspenderse durante al menos 28 días antes de la primera administración de COTI-2.
10. La toxicidad de la terapia anterior (excepto la alopecia) se ha resuelto a ≤ Grado 1; en caso de toxicidad que no se haya resuelto a ≤ Grado 1 pero que se considere estable, el paciente puede ser elegible después de una discusión entre el investigador y el monitor médico del patrocinador.
11. Fisiológicamente incapaz de quedar embarazada, posmenopáusica o prueba de embarazo negativa y acepta usar un método anticonceptivo adecuado (p. ej., anticonceptivo oral, método de doble barrera, dispositivo intrauterino, anticonceptivo intramuscular).
12. Los pacientes inscritos en la fase de expansión deben estar dispuestos a someterse a biopsias previas y posteriores al Ciclo 1.
13. Los pacientes inscritos en las fases de aumento y expansión deberán tener tejido de archivo disponible para el análisis.

Criterio de exclusión:

1. Embarazada o lactando.
2. Antecedentes de otras neoplasias malignas invasivas, con la excepción de cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ tratado con éxito, si hay evidencia de que la neoplasia maligna estuvo presente en los últimos 3 años.
3. Incapacidad para tolerar medicamentos orales.
4. Cualquier afección médica, psiquiátrica o de otro tipo preexistente grave y/o inestable (p. ej., insuficiencia hepática grave) o afección respiratoria o cardíaca actual inestable o no compensada que hace que no sea deseable que el paciente participe en el estudio o que podría poner en peligro el cumplimiento de el protocolo.

5. Historial de enfermedad cardíaca clínicamente significativa o no controlada que incluye, entre otros:

   1. Infarto de miocardio,
   2. Angina de pecho,
   3. Insuficiencia cardíaca congestiva de grado >2 de la New York Heart Association (NYHA),
   4. Arritmias ventriculares que requieren terapia continua, o
   5. Arritmias supraventriculares, incluida la fibrilación auricular, que no están controladas.
6. Cirugía mayor, excluyendo biopsias de piel y procedimientos para inserción de dispositivos de acceso venoso central, dentro de los 28 días previos al inicio de COTI-2.
7. Infecciones bacterianas, virales, fúngicas u otras infecciones oportunistas activas y no controladas que requieren tratamiento sistémico.

8. Parte 2:

   1. La presencia o ocurrencia inminente de obstrucción de las vías respiratorias, a menos que se haya realizado una traqueostomía.
   2. Estado VPH positivo (solo en pacientes con HNSCC)