Studio di COTI-2 come monoterapia o terapia combinata per il trattamento dei tumori maligni (COTI2-101)

Criterio di inclusione

1. ≥18 anni di età.
2. - Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato scritto per partecipare a questo studio sperimentale.

3. Cancro ricorrente, metastatico o non resecabile e per il quale non esistono misure efficaci o curative.

   • Parte 1: carcinoma ovarico, delle tube di Falloppio, peritoneale primario, endometriale o cervicale
   • Parte 2: HNSCC, con mutazioni p53 confermate
   • Parte 3: Neoplasie ginecologiche, HNSCC, cancro del colon-retto, del polmone, del pancreas o altri tumori con l'approvazione dello Sponsor.
4. Possibilità di partecipare a tutte le visite di studio programmate
5. Malattia misurabile mediante esame fisico o imaging come definito dai criteri RECIST v1.1 o malattia valutabile come definita dai criteri CA125 dell'Intergruppo sul cancro ginecologico (GCIG).
6. Performance status ECOG (European Cooperative Oncology Group) 0 o 1.
7. Aspettativa di vita ≥3 mesi.

8. Adeguata funzionalità midollare, epatica, renale e cardiaca all'ingresso nello studio, valutata come segue:

   • Emoglobina ≥9,0 g/dL;
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/L;
   • Conta piastrinica ≥100 x 109/L;
   • Tempo di protrombina (PT) o tasso di normalizzazione internazionale (INR) entro 1,5 volte il limite superiore del normale;
   • Tempo di tromboplastina parziale (PTT) entro 1,5 volte il limite superiore della norma;
   • Bilirubina totale entro limiti normali;
   • Alanina transaminasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST) entro 1,5 volte il limite superiore della norma;
   • Clearance della creatinina calcolata >50 ml/min;
   • Proteine ​​urinarie <500 mg o proteine ​​urinarie: rapporto creatinina (UPC) <1,0; E
   • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥55% (o il limite inferiore istituzionale del normale [LLN]) come evidenziato su ECHO.
9. La precedente chemioterapia, altri agenti sperimentali o le radiazioni devono essere interrotte per almeno 28 giorni prima della prima somministrazione di COTI-2. I trattamenti ormonali devono essere interrotti per almeno 28 giorni prima della prima somministrazione di COTI-2.
10. La tossicità da terapia precedente (tranne l'alopecia) si è risolta a ≤ Grado 1; in caso di tossicità che non si è risolta a ≤ Grado 1 ma è considerata stabile, il paziente può essere idoneo dopo discussione tra lo sperimentatore e il monitor medico dello sponsor.
11. Fisiologicamente incapace di rimanere incinta, postmenopausa o test di gravidanza negativo e accettare di utilizzare un contraccettivo adeguato (ad es. Contraccettivo orale, metodo a doppia barriera, dispositivo intrauterino, contraccettivo intramuscolare).
12. I pazienti arruolati nella fase di espansione devono essere disposti a sottoporsi a biopsie pre e post Ciclo 1.
13. I pazienti arruolati nelle fasi di escalation ed espansione dovranno disporre di tessuto d'archivio disponibile per l'analisi.

Criteri di esclusione:

1. Incinta o in allattamento.
2. Storia di altri tumori maligni invasivi, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma o del carcinoma in situ trattato con successo, se vi sono prove della presenza del tumore maligno negli ultimi 3 anni.
3. Incapacità di tollerare i farmaci orali.
4. Qualsiasi condizione medica, psichiatrica o di altro tipo preesistente grave e/o instabile (ad es. grave insufficienza epatica) o condizioni respiratorie o cardiache instabili o non compensate attuali che rendano indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio o che potrebbero compromettere la conformità con il protocollo.

5. Anamnesi di malattia cardiaca clinicamente significativa o non controllata, inclusi ma non limitati a:

   1. Infarto miocardico,
   2. angina pectoris,
   3. Insufficienza cardiaca congestizia di grado New York Heart Association (NYHA) >2,
   4. Aritmie ventricolari che richiedono una terapia continua, o
   5. Aritmie sopraventricolari inclusa la fibrillazione atriale, che sono incontrollate.
6. Chirurgia maggiore, escluse biopsie cutanee e procedure per l'inserimento di dispositivi di accesso venoso centrale, entro 28 giorni prima dell'inizio di COTI-2.
7. Infezione attiva, incontrollata batterica, virale, fungina o altra infezione opportunistica che richieda una terapia sistemica.

8. Parte 2:

   1. La presenza o il verificarsi imminente di ostruzione delle vie aeree, a meno che la tracheostomia non sia in atto.
   2. Stato HPV-positivo (solo nei pazienti HNSCC)