Interferon-lambda: nová biologická léčiva pro kontrolu neutrofily zprostředkované patologie u revmatických onemocnění? (ILAND)
Neutrofily se objevují jako klíčové imunitní buňky při iniciaci a udržování imunitních odpovědí u autoimunitních onemocnění. Vykazují výrazné abnormality ve fenotypu a funkci u různých autoimunitních onemocnění, včetně systémové vaskulitidy, systémového lupus erythematodes (SLE) a revmatoidní artritidy (RA).
Tyto neutrofily se vyznačují prodlouženou životností, zvýšenou kapacitou produkovat reaktivní formy kyslíku, aktivní genovou expresí a uvolňováním extracelulárních pastí. V důsledku toho existuje potřeba lépe porozumět fenotypu neutrofilů a funkcím za těchto podmínek, stejně jako identifikovat molekuly schopné specificky manipulovat s funkcí neutrofilů. Výzkumníci nedávno zjistili, že interferon lambdas (IFN-λs), také známý jako interleukin 28 (IL28) a interleukin 29 (IL29), cytokiny třídy II s dříve studovanými antivirovými biologickými funkcemi, specificky potlačují infiltraci neutrofilů a produkci interleukinu-1p a tím zastavit a zvrátit rozvoj kolagenem indukované artritidy (CIA). Výzkumníci navrhují dále prozkoumat buněčné a molekulární mechanismy za tímto potlačením a prozkoumat translační potenciál zjištění výzkumníků zkoumáním exprese a funkce receptoru IFN-λ v neutrofilech izolovaných z krve zdravých dárců a revmatických pacientů (časná revmatoidní artritida a vaskulitida).
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Detailní popis
Exprese receptoru interferonu lambda 1 (IFNLR1)/receptoru interleukinu 28 alfa (IL28RA) v lidských neutrofilech.
Neutrofily budou izolovány z čerstvě odebrané lidské krve s následným odstraněním červených krvinek dextranem a/nebo magneticky aktivovaným tříděním buněk (MACS). Předběžné výsledky výzkumníků ukazují, že neutrofily izolované z krve zdravého dárce exprimují vyšší hladinu IL28RA messenger Ribonucleic Acid (mRNA) ve srovnání s lymfocyty negativními nebo CD14 pozitivními lymfocyty Cluster of Differentiation-14 (CD14). Pro lepší pochopení relativního rozšíření hladin IL28RA mRNA v důsledku lidské heterogenity budou výzkumníci porovnávat hladiny exprese IL28RA v neutrofilech izolovaných z krve 20 zdravých dárců. Vyšetřovatelé budou zkoumat, zda ošetření lidských neutrofilů ex vivo rekombinantním lidským IL29 (Bristol-Meyers Squibb, BMS) indukuje signalizaci převodníku signálu a aktivátoru transkripce 1 (STAT1). Výzkumníci budou také testovat nově vytvořené protilátky proti lidskému IL28RA, které prokázaly určitou specificitu při detekci IL28RA v buněčných liniích, na neutrofilech izolovaných z krve.
Exprese IFNLR1/IL28RA v neutrofilech izolovaných z krve revmatických pacientů.
Vyšetřovatelé pak porovnají hladiny exprese IL28RA na neutrofilech izolovaných z krve (1) 15 pacientů v časných fázích revmatoidní artritidy (RA) a zatímco nebyli naivní k biologickému terapeutickému zásahu; (2) 15 pacientů s vaskulitidou s obrovskobuněčnou arteritidou (GCA) (během jednoho týdne od zahájení vysoké dávky glukokortikoidu) a (3) 15 pacientů s vaskulitidou s granulomatózou s polyangitidou (GPA; Wegenerova) při projevu nebo během relapsu, před zahájením léčby imunosupresivní terapie buď cyklofosfamidem nebo rituximabem. Všichni pacienti podstoupí standardizované hodnocení aktivity onemocnění a poškození, tj. Birminghamské skóre aktivity vaskulitidy verze 3.0 (BVAS 3.0) a index poškození vaskulitidy verze 1.0 (VDI) pro vaskulitidu nebo skóre aktivity onemocnění pro 28 kloubů (DAS-28) pro RA. To umožní výzkumníkům předpovědět, zda revmatickí pacienti budou pravděpodobně reagovat na léčbu IL29.
Funkční charakterizace lidských neutrofilů ošetřených IL29.
Výzkumníci provedou selektivní hodnocení exprese adhezních molekul, migračních odpovědí a funkčních vlastností lidských neutrofilů ošetřených IL29 ex vivo. Tyto vybrané aktivity budou zkoumány v neutrofilech ošetřených IL29 z krve zdravých dárců, se stimulací lipopolysacharidem (LPS), forbolmyristát acetátem (PMA) nebo sérem pacientů s RA a vaskulitidou nebo bez ní. Vyšetřovatelé posoudí dopad léčby IL29 na neutrofily izolované z krve pacientů s RA a vaskulitidou.
Typ studie
Zápis (Očekávaný)
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Oxford, Spojené království, OX3 7HE
- Nábor
- Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust
-
Kontakt:
- Jana Vaskova
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Raashid Luqmani, DM FRCP FRCPE
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Metoda odběru vzorků
Studijní populace
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Zdravý dobrovolník popř
- Nedávná diagnóza revmatoidní artritidy do 1 měsíce resp
- Nová diagnóza obrovskobuněčné arteritidy do 1 měsíce resp
- Nová diagnóza vaskulitidy asociované s protilátkami proti neutrofilní cytoplazmě do 1 měsíce resp
- Vzplanutí vaskulitidy spojené s protilátkami proti neutrofilní cytoplazmě během jednoho měsíce
Kritéria vyloučení:
- Nelze poskytnout písemný informovaný souhlas
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Observační modely: Case-Control
- Časové perspektivy: Budoucí
Kohorty a intervence
Skupina / kohorta |
|---|
|
Zdravé kontroly
Personál nebo pacienti navštěvující nemocnici nebo návštěvníci přicházející s pacienty.
Neměli by mít vaskulitidu nebo zánětlivou artritidu
|
|
Časná revmatoidní artritida
Nově diagnostikovaní pacienti s revmatoidní artritidou v nemocnici před použitím biologické léčby
|
|
Nová nebo recidivující vaskulitida ANCA
Nově diagnostikovaní nebo vzplanutí pacienti se systémovou vaskulitidou související s protilátkami proti neutrofilní cytoplazmě navštěvující nemocnici
|
|
Nově diagnostikovaná obrovskobuněčná arteritida
Nově diagnostikovaní pacienti s velkobuněčnou arteritidou navštěvující nemocnici
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Exprese IFNLR1/IL28Ra v lidských neutrofilech laboratorním měřením krevních neutrofilů
Časové okno: Do jednoho měsíce od diagnózy (nebo vzplanutí vaskulitidy)
|
To bude testováno na vzorcích krve odebraných pacientům
|
Do jednoho měsíce od diagnózy (nebo vzplanutí vaskulitidy)
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Aktivita onemocnění vaskulitidy na základě stupnice aktivity onemocnění u vaskulitidy (Birmingham Vasculitis Activity Score verze 3.0, BVAS 3.0)
Časové okno: Do jednoho měsíce od diagnózy (nebo vzplanutí vaskulitidy)
|
To bude hodnoceno pomocí pacienta pomocí Birminghamského skóre aktivity vaskulitidy (verze 3.0), dotazníku vyplněného lékařem.
Lze vypočítat číselné skóre (rozsah 0-63)
|
Do jednoho měsíce od diagnózy (nebo vzplanutí vaskulitidy)
|
|
Poškození vaskulitidou, na základě stupnice poškození onemocněním u vaskulitidy (Vasculitis Damage Index verze 1.0, VDI 1.0)
Časové okno: Do jednoho měsíce od diagnózy (nebo vzplanutí vaskulitidy)
|
To bude hodnoceno pomocí indexu poškození vaskulitidy (verze 1.0), dotazníku vyplněného lékařem.
Lze vypočítat číselné skóre (0-64)
|
Do jednoho měsíce od diagnózy (nebo vzplanutí vaskulitidy)
|
|
Skóre hodnocení aktivity onemocnění pro artritidu na základě stupnice (skóre aktivity onemocnění pro 28 kloubů, DAS-28)
Časové okno: Do jednoho měsíce od diagnózy (nebo vzplanutí vaskulitidy)
|
To bude hodnoceno pomocí skóre počtu bolestivých a citlivých kloubů, výsledků testu zánětlivých markerů (obvykle C-reaktivní protein) a pacientova odhadu onemocnění na vizuální analogové škále.
Data se zaznamenávají do speciálně navržené kalkulačky, která poskytuje číselné skóre od 0 do 10
|
Do jednoho měsíce od diagnózy (nebo vzplanutí vaskulitidy)
|
|
Exprese Toll-like receptorů, adhezních molekul a chemokinových receptorů v lidských neutrofilech laboratorním měřením krevních neutrofilů
Časové okno: Do jednoho měsíce od diagnózy (nebo vzplanutí vaskulitidy)
|
To bude testováno na vzorcích krve odebraných pacientům.
|
Do jednoho měsíce od diagnózy (nebo vzplanutí vaskulitidy)
|
|
Signalizace STAT1 neutrofily
Časové okno: Do jednoho měsíce od diagnózy (nebo vzplanutí vaskulitidy)
|
To bude testováno na vzorcích krve odebraných pacientům.
|
Do jednoho měsíce od diagnózy (nebo vzplanutí vaskulitidy)
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Raashid A Luqmani, DM FRCP, Professor of Rheumatology
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Blazek K, Eames HL, Weiss M, Byrne AJ, Perocheau D, Pease JE, Doyle S, McCann F, Williams RO, Udalova IA. IFN-lambda resolves inflammation via suppression of neutrophil infiltration and IL-1beta production. J Exp Med. 2015 Jun 1;212(6):845-53. doi: 10.1084/jem.20140995. Epub 2015 May 4.
- Kotenko SV, Gallagher G, Baurin VV, Lewis-Antes A, Shen M, Shah NK, Langer JA, Sheikh F, Dickensheets H, Donnelly RP. IFN-lambdas mediate antiviral protection through a distinct class II cytokine receptor complex. Nat Immunol. 2003 Jan;4(1):69-77. doi: 10.1038/ni875. Epub 2002 Dec 16.
- Sheppard P, Kindsvogel W, Xu W, Henderson K, Schlutsmeyer S, Whitmore TE, Kuestner R, Garrigues U, Birks C, Roraback J, Ostrander C, Dong D, Shin J, Presnell S, Fox B, Haldeman B, Cooper E, Taft D, Gilbert T, Grant FJ, Tackett M, Krivan W, McKnight G, Clegg C, Foster D, Klucher KM. IL-28, IL-29 and their class II cytokine receptor IL-28R. Nat Immunol. 2003 Jan;4(1):63-8. doi: 10.1038/ni873. Epub 2002 Dec 2.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Očekávaný)
Dokončení studie (Očekávaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- 20892
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .