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Interferon-Lambda: Neuartige Biologika zur Kontrolle der Neutrophilen-vermittelten Pathologie bei rheumatischen Erkrankungen? (ILAND)

1. August 2017 aktualisiert von: Raashid Luqmani, University of Oxford

Neutrophile erweisen sich als wichtige Immunzellen bei der Auslösung und Aufrechterhaltung von Immunantworten bei Autoimmunerkrankungen. Sie weisen deutliche Anomalien im Phänotyp und in der Funktion bei verschiedenen Autoimmunerkrankungen auf, darunter systemische Vaskulitis, systemischer Lupus erythematodes (SLE) und rheumatoide Arthritis (RA).

Diese Neutrophilen zeichnen sich durch eine längere Lebensdauer, eine erhöhte Fähigkeit zur Produktion reaktiver Sauerstoffspezies, eine aktive Genexpression und die Freisetzung extrazellulärer Fallen aus. Folglich besteht Bedarf an einem besseren Verständnis des Phänotyps und der Funktionen von Neutrophilen bei diesen Erkrankungen sowie an der Identifizierung von Molekülen, die in der Lage sind, die Funktion von Neutrophilen gezielt zu manipulieren. Die Forscher haben kürzlich herausgefunden, dass Interferon-Lambdas (IFN-λs), auch bekannt als Interleukin 28 (IL28) und Interleukin 29 (IL29), Zytokine der Klasse II mit zuvor untersuchten antiviralen biologischen Funktionen, die Neutrophileninfiltration und die Interleukin-1β-Produktion spezifisch unterdrücken und dadurch die Entwicklung einer kollageninduzierten Arthritis (CIA) stoppen und umkehren. Die Forscher schlagen vor, die zellulären und molekularen Mechanismen hinter dieser Unterdrückung weiter zu untersuchen und das Translationspotenzial der Erkenntnisse der Forscher zu untersuchen, indem sie die Expression und Funktion des IFN-λ-Rezeptors in Neutrophilen untersuchen, die aus dem Blut gesunder Spender und rheumatischer Patienten (frühe rheumatoide Arthritis) isoliert wurden und Vaskulitis).

Studienübersicht

Status

Unbekannt

Bedingungen

Detaillierte Beschreibung

Expression von Interferon-Lambda-Rezeptor 1 (IFNLR1)/Interleukin-28-Rezeptor Alpha (IL28RA) in menschlichen Neutrophilen.

Neutrophile werden aus frisch entnommenem menschlichem Blut isoliert und anschließend die roten Blutkörperchen mit Dextran und/oder magnetisch aktivierter Zellsortierung (MACS) entfernt. Die vorläufigen Ergebnisse der Forscher zeigen, dass aus dem Blut eines gesunden Spenders isolierte Neutrophile einen höheren Spiegel an IL28RA-Messenger-Ribonukleinsäure (mRNA) exprimieren als Cluster of Differentiation-14 (CD14)-negative oder CD14-positive Lymphozyten. Um die relative Ausbreitung der IL28RA-mRNA-Spiegel aufgrund der menschlichen Heterogenität besser zu verstehen, werden die Forscher die Niveaus der IL28RA-Expression in Neutrophilen vergleichen, die aus dem Blut von 20 gesunden Spendern isoliert wurden. Die Forscher werden untersuchen, ob die Behandlung menschlicher Neutrophilen ex vivo mit rekombinantem menschlichem IL29 (Bristol-Meyers Squibb, BMS) induziert die Signaltransduktion „Signal Transducer and Activators of Transcription 1“ (STAT1). Die Forscher werden auch neu erzeugte Antikörper gegen menschliches IL28RA testen, die eine gewisse Spezifität beim IL28RA-Nachweis in Zelllinien gezeigt haben, und zwar an aus Blut isolierten Neutrophilen.

Expression von IFNLR1/IL28RA in Neutrophilen, die aus dem Blut rheumatischer Patienten isoliert wurden.

Die Forscher werden dann die Niveaus der IL28RA-Expression auf Neutrophilen vergleichen, die aus dem Blut von (1) 15 Patienten in den frühen Phasen der rheumatoiden Arthritis (RA) isoliert wurden und während sie noch keine biologische therapeutische Intervention hatten; (2) 15 Vaskulitis-Patienten mit Riesenzellarteriitis (GCA) (innerhalb einer Woche nach Beginn der Behandlung mit hochdosiertem Glukokortikoid) und (3) 15 Vaskulitis-Patienten mit Granulomatose mit Polyangitis (GPA; Wegener-Syndrom) bei der Vorstellung oder während eines Rückfalls vor Beginn der Behandlung immunsuppressive Therapie mit entweder Cyclophosphamid oder Rituximab. Alle Patienten werden einer standardisierten Beurteilung der Krankheitsaktivität und -schädigung unterzogen, d. h. dem Birmingham Vasculitis Activity Score Version 3.0 (BVAS 3.0) und dem Vasculitis Damage Index Version 1.0 (VDI) für Vaskulitis oder dem Krankheitsaktivitätsscore für 28 Gelenke (DAS-28) für RA. Dadurch können die Forscher vorhersagen, ob rheumatische Patienten wahrscheinlich auf die IL29-Behandlung ansprechen.

Funktionelle Charakterisierung menschlicher Neutrophilen, die mit IL29 behandelt wurden.

Die Forscher werden eine selektive Bewertung der Expression von Adhäsionsmolekülen, der Migrationsreaktionen und der funktionellen Eigenschaften von menschlichen Neutrophilen durchführen, die ex vivo mit IL29 behandelt wurden. Diese ausgewählten Aktivitäten werden an IL29-behandelten Neutrophilen aus dem Blut gesunder Spender untersucht, mit oder ohne Stimulation mit Lipopolysaccharid (LPS), Phorbolmyristatacetat (PMA) oder Serum von RA- und Vaskulitis-Patienten. Die Forscher werden die Auswirkungen der IL29-Behandlung auf Neutrophile bewerten, die aus dem Blut von Patienten mit RA und Vaskulitis isoliert wurden.

Studientyp

Beobachtungs

Einschreibung (Voraussichtlich)

85

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigtes Königreich
      • Oxford, Vereinigtes Königreich, OX3 7HE
        • Rekrutierung
        • Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust
        • Kontakt:
          • Jana Vaskova
        • Hauptermittler:
          • Raashid Luqmani, DM FRCP FRCPE

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Probenahmeverfahren

Nicht-Wahrscheinlichkeitsprobe

Studienpopulation

Gesunde Freiwillige werden als Personal oder Patienten rekrutiert, die die Sekundärversorgung besuchen oder Patienten begleiten, die jedoch nicht an Vaskulitis oder irgendeiner Form von entzündlicher Arthritis leiden. Patienten mit Vaskulitis oder Arthritis, die die Sekundärversorgung besuchen, werden zur Teilnahme eingeladen, wenn sie die Zulassungskriterien erfüllen.

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Gesunder Freiwilliger oder
  • Aktuelle Diagnose einer rheumatoiden Arthritis innerhalb eines Monats oder
  • Neudiagnose einer Riesenzellarteriitis innerhalb eines Monats oder
  • Neue Diagnose einer mit Anti-Neutrophilen-Zytoplasma-Antikörpern assoziierten Vaskulitis innerhalb eines Monats oder
  • Aufflammen einer Vaskulitis im Zusammenhang mit Anti-Neutrophilen-Zytoplasma-Antikörpern innerhalb eines Monats

Ausschlusskriterien:

  • Es ist nicht möglich, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Beobachtungsmodelle: Fallkontrolle
  • Zeitperspektiven: Interessent

Kohorten und Interventionen

Gruppe / Kohorte
Gesunde Kontrollen
Personal oder Patienten, die das Krankenhaus besuchen, oder Besucher, die Patienten begleiten. Sie sollten keine Vaskulitis oder entzündliche Arthritis haben
Frühe rheumatoide Arthritis
Neu diagnostizierte Patienten mit rheumatoider Arthritis werden vor der Anwendung biologischer Therapien ins Krankenhaus eingeliefert
Neue oder rezidivierende ANCA-Vaskulitis
Neu diagnostizierte oder neu auftretende Patienten mit systemischer Vaskulitis im Zusammenhang mit Anti-Neutrophilen-Zytoplasma-Antikörpern kommen ins Krankenhaus
Neu diagnostizierte Riesenzellarteriitis
Neu diagnostizierte Patienten mit Riesenzellarteriitis kommen ins Krankenhaus

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Expression von IFNLR1/IL28Ra in menschlichen Neutrophilen, durch Labormessung von Blutneutrophilen
Zeitfenster: Innerhalb eines Monats nach der Diagnose (oder dem Ausbruch einer Vaskulitis)
Dies wird anhand von Blutproben von Patienten getestet
Innerhalb eines Monats nach der Diagnose (oder dem Ausbruch einer Vaskulitis)

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Vaskulitis-Krankheitsaktivität, basierend auf einer Skala der Krankheitsaktivität bei Vaskulitis (Birmingham Vasculitis Activity Score Version 3.0, BVAS 3.0)
Zeitfenster: Innerhalb eines Monats nach der Diagnose (oder dem Ausbruch einer Vaskulitis)
Dies wird am Patienten mithilfe des Birmingham Vasculitis Activity Score (Version 3.0) beurteilt, einem vom Kliniker ausgefüllten Fragebogen. Es kann eine numerische Punktzahl berechnet werden (Bereich 0–63).
Innerhalb eines Monats nach der Diagnose (oder dem Ausbruch einer Vaskulitis)
Vaskulitisschäden, basierend auf einer Skala der Krankheitsschäden bei Vaskulitis (Vaskulitis Damage Index Version 1.0, VDI 1.0)
Zeitfenster: Innerhalb eines Monats nach der Diagnose (oder dem Ausbruch einer Vaskulitis)
Dies wird anhand des Vasculitis Damage Index (Version 1.0) beurteilt, einem vom Kliniker ausgefüllten Fragebogen. Eine numerische Punktzahl kann berechnet werden (0-64)
Innerhalb eines Monats nach der Diagnose (oder dem Ausbruch einer Vaskulitis)
Bewertung der Krankheitsaktivität bei Arthritis, basierend auf einer Skala (Krankheitsaktivitätsscore für 28 Gelenke, DAS-28)
Zeitfenster: Innerhalb eines Monats nach der Diagnose (oder dem Ausbruch einer Vaskulitis)
Dies wird anhand einer Bewertung der Anzahl schmerzhafter und empfindlicher Gelenke, der Ergebnisse des Tests auf Entzündungsmarker (normalerweise des C-reaktiven Proteins) und der Einschätzung der Erkrankung durch den Patienten auf einer visuellen Analogskala beurteilt. Die Daten werden in einem speziell entwickelten Rechner aufgezeichnet und liefern einen numerischen Wert von 0 bis 10
Innerhalb eines Monats nach der Diagnose (oder dem Ausbruch einer Vaskulitis)
Expression von Toll-like-Rezeptoren, Adhäsionsmolekülen und Chemokinrezeptoren in menschlichen Neutrophilen durch Labormessung von Blutneutrophilen
Zeitfenster: Innerhalb eines Monats nach der Diagnose (oder dem Ausbruch einer Vaskulitis)
Dies wird anhand von Blutproben von Patienten getestet.
Innerhalb eines Monats nach der Diagnose (oder dem Ausbruch einer Vaskulitis)
STAT1-Signalisierung durch Neutrophile
Zeitfenster: Innerhalb eines Monats nach der Diagnose (oder dem Ausbruch einer Vaskulitis)
Dies wird anhand von Blutproben von Patienten getestet.
Innerhalb eines Monats nach der Diagnose (oder dem Ausbruch einer Vaskulitis)

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

University of Oxford

Mitarbeiter

Arthritis Research UK

Ermittler

  • Hauptermittler: Raashid A Luqmani, DM FRCP, Professor of Rheumatology

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

1. September 2015

Primärer Abschluss (Voraussichtlich)

1. August 2018

Studienabschluss (Voraussichtlich)

1. Dezember 2018

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

10. Juli 2015

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

14. Juli 2015

Zuerst gepostet (Schätzen)

15. Juli 2015

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

2. August 2017

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

1. August 2017

Zuletzt verifiziert

1. August 2017

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 20892

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