Interferón-lambda: ¿nuevos productos biológicos para controlar la patología mediada por neutrófilos en enfermedades reumáticas? (ILAND)
Los neutrófilos emergen como células inmunitarias clave en el inicio y la perpetuación de las respuestas inmunitarias en enfermedades autoinmunes. Muestran anomalías marcadas en el fenotipo y la función en varias enfermedades autoinmunes, que incluyen vasculitis sistémica, lupus eritematoso sistémico (LES) y artritis reumatoide (AR).
Estos neutrófilos se caracterizan por una vida prolongada, mayor capacidad para producir especies reactivas de oxígeno, expresión génica activa y liberación de trampas extracelulares. En consecuencia, es necesario comprender mejor el fenotipo y las funciones de los neutrófilos en estas condiciones, así como identificar moléculas capaces de manipular específicamente la función de los neutrófilos. Los investigadores descubrieron recientemente que el interferón lambdas (IFN-λs), también conocido como interleucina 28 (IL28) e interleucina 29 (IL29), citocinas de clase II con funciones biológicas antivirales previamente estudiadas, suprimen específicamente la infiltración de neutrófilos y la producción de interleucina-1β. y por lo tanto, detener y revertir el desarrollo de la artritis inducida por colágeno (CIA). Los investigadores proponen investigar más a fondo los mecanismos celulares y moleculares detrás de esta supresión y examinar el potencial traslacional de los hallazgos de los investigadores examinando la expresión y función del receptor de IFN-λ en neutrófilos aislados de la sangre de donantes sanos y pacientes reumáticos (artritis reumatoide temprana). y vasculitis).
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
Expresión del receptor 1 de interferón lambda (IFNLR1)/receptor alfa de interleucina 28 (IL28RA) en neutrófilos humanos.
Los neutrófilos se aislarán de sangre humana recién extraída con la posterior extracción de glóbulos rojos con dextrano y/o clasificación de células activadas magnéticamente (MACS). Los resultados preliminares de los investigadores muestran que los neutrófilos aislados de la sangre de un donante sano expresan un nivel más alto de ácido ribonucleico mensajero (ARNm) de IL28RA en comparación con los linfocitos CD14 negativos o positivos del grupo de diferenciación-14 (CD14). Para comprender mejor la dispersión relativa de los niveles de ARNm de IL28RA debido a la heterogeneidad humana, los investigadores compararán los niveles de expresión de IL28RA en neutrófilos aislados de la sangre de 20 donantes sanos. Los investigadores examinarán si el tratamiento de neutrófilos humanos ex vivo con IL29 humana recombinante (Bristol-Meyers Squibb, BMS) induce la señalización del transductor de señal y activadores de la transcripción 1 (STAT1). Los investigadores también probarán anticuerpos contra IL28RA humana recién generados que han mostrado cierta especificidad en la detección de IL28RA en líneas celulares, en neutrófilos aislados de la sangre.
Expresión de IFNLR1/IL28RA en neutrófilos aislados de sangre de pacientes reumáticos.
Luego, los investigadores compararán los niveles de expresión de IL28RA en neutrófilos aislados de la sangre de (1) 15 pacientes en las primeras fases de la artritis reumatoide (AR) y mientras no hayan recibido intervención terapéutica biológica; (2) 15 pacientes con vasculitis con arteritis de células gigantes (ACG) (dentro de una semana de comenzar la dosis alta de glucocorticoide) y (3) 15 pacientes con vasculitis con granulomatosis con poliangitis (GPA; enfermedad de Wegener) en la presentación o durante una recaída, antes del inicio de la terapia inmunosupresora con ciclofosfamida o rituximab. Todos los pacientes se someterán a una evaluación estandarizada de la actividad y el daño de la enfermedad, es decir, la puntuación de actividad de vasculitis de Birmingham versión 3.0 (BVAS 3.0) y el índice de daño de vasculitis versión 1.0 (VDI) para vasculitis o la puntuación de actividad de la enfermedad para 28 articulaciones (DAS-28) para REAL ACADEMIA DE BELLAS ARTES. Esto permitirá a los investigadores predecir si es probable que los pacientes reumáticos respondan al tratamiento con IL29.
Caracterización funcional de neutrófilos humanos tratados con IL29.
Los investigadores realizarán una evaluación selectiva de la expresión de moléculas de adhesión, las respuestas migratorias y las propiedades funcionales de los neutrófilos humanos tratados con IL29 ex vivo. Estas actividades seleccionadas se examinarán en los neutrófilos tratados con IL29 de sangre de donantes sanos, con o sin estimulación con lipopolisacárido (LPS), acetato de miristato de forbol (PMA) o suero de pacientes con AR y vasculitis. Los investigadores evaluarán el impacto del tratamiento con IL29 en los neutrófilos aislados de la sangre de pacientes con AR y vasculitis.
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Oxford, Reino Unido, OX3 7HE
- Reclutamiento
- Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust
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Contacto:
- Jana Vaskova
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Investigador principal:
- Raashid Luqmani, DM FRCP FRCPE
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Método de muestreo
Población de estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Voluntario sano o
- Diagnóstico reciente de artritis reumatoide dentro de 1 mes o
- Nuevo diagnóstico de arteritis de células gigantes dentro de 1 mes o
- Nuevo diagnóstico de vasculitis asociada a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo en el plazo de 1 mes o
- Brote de vasculitis asociada a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo en el plazo de un mes
Criterio de exclusión:
- No se puede proporcionar el consentimiento informado por escrito
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Modelos observacionales: Control de caso
- Perspectivas temporales: Futuro
Cohortes e Intervenciones
Grupo / Cohorte |
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Controles saludables
Personal o pacientes que asisten al hospital o visitantes que asisten con pacientes.
No deben tener vasculitis ni artritis inflamatoria.
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Artritis reumatoide temprana
Pacientes con diagnóstico reciente de artritis reumatoide que asisten al hospital, antes del uso de terapias biológicas
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Vasculitis ANCA nueva o recidivante
Pacientes recién diagnosticados o en brote con vasculitis sistémica asociada a anticuerpos contra el citoplasma de neutrófilo que asisten al hospital
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Arteritis de células gigantes recién diagnosticada
Pacientes recién diagnosticados con arteritis de células gigantes que asisten al hospital
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Expresión de IFNLR1/IL28Ra en neutrófilos humanos, mediante medición de laboratorio de neutrófilos en sangre
Periodo de tiempo: Dentro de un mes del diagnóstico (o brote de vasculitis)
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Esto se probará en muestras de sangre tomadas de pacientes.
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Dentro de un mes del diagnóstico (o brote de vasculitis)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Actividad de la enfermedad de vasculitis, basada en una escala de actividad de la enfermedad en vasculitis (Birmingham Vasculitis Activity Score versión 3.0, BVAS 3.0)
Periodo de tiempo: Dentro de un mes del diagnóstico (o brote de vasculitis)
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Esto se evaluará utilizando el paciente usando el Birmingham Vasculitis Activity Score (versión 3.0), un cuestionario completado por el médico.
Se puede calcular una puntuación numérica (rango 0-63)
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Dentro de un mes del diagnóstico (o brote de vasculitis)
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Daño por vasculitis, basado en una escala de daño por enfermedad en vasculitis (Vasculitis Damage Index versión 1.0, VDI 1.0)
Periodo de tiempo: Dentro de un mes del diagnóstico (o brote de vasculitis)
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Esto se evaluará utilizando el Índice de daños por vasculitis (Versión 1.0), un cuestionario que completa el médico.
Se puede calcular una puntuación numérica (0-64)
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Dentro de un mes del diagnóstico (o brote de vasculitis)
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Puntuación de evaluación de la actividad de la enfermedad para la artritis, basada en una escala (puntuación de actividad de la enfermedad para 28 articulaciones, DAS-28)
Periodo de tiempo: Dentro de un mes del diagnóstico (o brote de vasculitis)
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Esto se evaluará utilizando una puntuación del número de articulaciones dolorosas y sensibles, los resultados de la prueba de marcadores inflamatorios (generalmente la proteína C reactiva) y la estimación de la enfermedad de un paciente en una escala analógica visual.
Los datos se registran en una calculadora diseñada específicamente, proporcionando una puntuación numérica de 0 a 10
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Dentro de un mes del diagnóstico (o brote de vasculitis)
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Expresión de receptores tipo Toll, moléculas de adhesión y receptores de quimiocinas en neutrófilos humanos, mediante medición de laboratorio de neutrófilos en sangre
Periodo de tiempo: Dentro de un mes del diagnóstico (o brote de vasculitis)
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Esto se probará en muestras de sangre tomadas de pacientes.
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Dentro de un mes del diagnóstico (o brote de vasculitis)
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Señalización de STAT1 por neutrófilos
Periodo de tiempo: Dentro de un mes del diagnóstico (o brote de vasculitis)
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Esto se probará en muestras de sangre tomadas de pacientes.
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Dentro de un mes del diagnóstico (o brote de vasculitis)
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Raashid A Luqmani, DM FRCP, Professor of Rheumatology
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Blazek K, Eames HL, Weiss M, Byrne AJ, Perocheau D, Pease JE, Doyle S, McCann F, Williams RO, Udalova IA. IFN-lambda resolves inflammation via suppression of neutrophil infiltration and IL-1beta production. J Exp Med. 2015 Jun 1;212(6):845-53. doi: 10.1084/jem.20140995. Epub 2015 May 4.
- Kotenko SV, Gallagher G, Baurin VV, Lewis-Antes A, Shen M, Shah NK, Langer JA, Sheikh F, Dickensheets H, Donnelly RP. IFN-lambdas mediate antiviral protection through a distinct class II cytokine receptor complex. Nat Immunol. 2003 Jan;4(1):69-77. doi: 10.1038/ni875. Epub 2002 Dec 16.
- Sheppard P, Kindsvogel W, Xu W, Henderson K, Schlutsmeyer S, Whitmore TE, Kuestner R, Garrigues U, Birks C, Roraback J, Ostrander C, Dong D, Shin J, Presnell S, Fox B, Haldeman B, Cooper E, Taft D, Gilbert T, Grant FJ, Tackett M, Krivan W, McKnight G, Clegg C, Foster D, Klucher KM. IL-28, IL-29 and their class II cytokine receptor IL-28R. Nat Immunol. 2003 Jan;4(1):63-8. doi: 10.1038/ni873. Epub 2002 Dec 2.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Anticipado)
Finalización del estudio (Anticipado)
Fechas de registro del estudio
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- 20892
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