Interferon-lambda: Ny biologi för kontroll av neutrofilmedierad patologi vid reumatiska sjukdomar? (ILAND)
Neutrofiler dyker upp som viktiga immunceller i initieringen och vidmakthållandet av immunsvar vid autoimmuna sjukdomar. De uppvisar markanta abnormiteter i fenotyp och funktion vid olika autoimmuna sjukdomar, inklusive systemisk vaskulit, systemisk lupus erythematosus (SLE) och reumatoid artrit (RA).
Dessa neutrofiler kännetecknas av en förlängd livslängd, ökad förmåga att producera reaktiva syrearter, aktivt genuttryck och frisättning av extracellulära fällor. Följaktligen finns det ett behov av bättre förståelse av neutrofil fenotyp och funktioner under dessa tillstånd, såväl som för att identifiera molekyler med förmåga att specifikt manipulera neutrofil funktion. Utredarna har nyligen upptäckt att interferon lambdas (IFN-λs), även känd som interleukin 28 (IL28) och interleukin 29 (IL29), klass II cytokiner med tidigare studerade antivirala biologiska funktioner, specifikt undertrycker neutrofil infiltration och interleukin-1β produktion och därigenom stoppa och vända utvecklingen av kollageninducerad artrit (CIA). Utredarna föreslår att ytterligare undersöka de cellulära och molekylära mekanismerna bakom detta undertryckande och undersöka translationspotentialen för utredarnas fynd genom att undersöka IFN-λ-receptorns uttryck och funktion i neutrofiler isolerade från blodet från friska donatorer och reumatiska patienter (tidig reumatoid artrit). och vaskulit).
Studieöversikt
Detaljerad beskrivning
Uttryck av interferon lambda receptor 1 (IFNLR1)/interleukin 28 receptor alfa (IL28RA) i humana neutrofiler.
Neutrofiler kommer att isoleras från nyligen tagit humant blod med efterföljande avlägsnande av röda blodkroppar med dextran och/eller magnetiskt aktiverad cellsortering (MACS). Utredarnas preliminära resultat visar att neutrofiler isolerade från blodet från en frisk donator uttrycker högre nivåer av IL28RA-budbärarribonukleinsyra (mRNA) jämfört med Cluster of Differentiation-14 (CD14) negativa eller CD14-positiva lymfocyter. För att bättre förstå den relativa spridningen av IL28RA-mRNA-nivåer på grund av mänsklig heterogenitet, kommer forskarna att jämföra nivåerna av IL28RA-uttryck i neutrofiler isolerade från blod från 20 friska donatorer. Utredarna kommer att undersöka om behandling av humana neutrofiler ex vivo med rekombinant humant IL29 (Bristol-Meyers Squibb, BMS) inducerar signalomvandlare och aktivatorer av transkription 1 (STAT1). Utredarna kommer också att testa nyligen genererade antikroppar mot human IL28RA som har visat viss specificitet i IL28RA-detektion i cellinjer, på neutrofiler isolerade från blod.
Uttryck av IFNLR1/IL28RA i neutrofiler isolerade från blod från reumatiska patienter.
Utredarna kommer sedan att jämföra nivåerna av IL28RA-uttryck på neutrofiler isolerade från blod från (1) 15 patienter i de tidiga faserna av reumatoid artrit (RA) och medan de är naiva till biologisk terapeutisk intervention; (2) 15 vaskulitpatienter med jättecellsarterit (GCA) (inom en vecka efter påbörjad hög dos glukokortikoid) och (3) 15 vaskulitpatienter med granulomatosis med polyangit (GPA; Wegeners) vid uppkomst eller under ett återfall, innan initiering av immunsuppressiv behandling med antingen cyklofosfamid eller rituximab. Alla patienter kommer att genomgå standardiserad bedömning av sjukdomsaktivitet och skador, dvs Birmingham Vasculitis Activity Score version 3.0 (BVAS 3.0) och Vasculitis Damage Index version 1.0 (VDI) för vaskulit eller sjukdomsaktivitetspoäng för 28 leder (DAS-28) för RA. Detta kommer att göra det möjligt för utredarna att förutsäga om reumatiska patienter sannolikt kommer att svara på IL29-behandling.
Funktionell karakterisering av humana neutrofiler behandlade med IL29.
Utredarna kommer att genomföra en selektiv utvärdering av uttrycket av adhesionsmolekyler, migrerande svar och funktionella egenskaper hos mänskliga neutrofiler behandlade med IL29 ex vivo. Dessa utvalda aktiviteter kommer att undersökas i de IL29-behandlade neutrofilerna från blod från friska donatorer, med eller utan stimulering med lipopolysackarid (LPS), forbolmyristatacetat (PMA) eller serum från RA- och vaskulitpatienter. Utredarna kommer att bedöma effekten av IL29-behandling på neutrofiler isolerade från blodet hos patienter med RA och vaskulit.
Studietyp
Inskrivning (Förväntat)
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
-
Oxford, Storbritannien, OX3 7HE
- Rekrytering
- Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust
-
Kontakt:
- Jana Vaskova
-
Huvudutredare:
- Raashid Luqmani, DM FRCP FRCPE
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Testmetod
Studera befolkning
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Frisk volontär eller
- Nyligen diagnostiserad reumatoid artrit inom 1 månad eller
- Ny diagnos av jättecellarterit inom 1 månad eller
- Ny diagnos av anti-neutrofil cytoplasma antikroppsassocierad vaskulit inom 1 månad eller
- Blossning av anti-neutrofil cytoplasma-antikroppsassocierad vaskulit inom en månad
Exklusions kriterier:
- Det går inte att ge skriftligt informerat samtycke
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Observationsmodeller: Case-Control
- Tidsperspektiv: Blivande
Kohorter och interventioner
Grupp / Kohort |
|---|
|
Friska kontroller
Personal eller patienter på sjukhus eller besökare som går med patienter.
De ska inte ha vaskulit eller inflammatorisk artrit
|
|
Tidig reumatoid artrit
Nydiagnostiserade patienter med reumatoid artrit som besöker sjukhus, före användning av biologiska terapier
|
|
Ny eller återfallande ANCA-vaskulit
Nydiagnostiserade eller blossande patienter med anti-neutrofil cytoplasmaantikropp associerad systemisk vaskulit på sjukhus
|
|
Nydiagnostiserad jättecellarterit
Nydiagnostiserade patienter med jättecellarterit på sjukhus
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Uttryck av IFNLR1/IL28Ra i humana neutrofiler, genom laboratoriemätning av blodneutrofiler
Tidsram: Inom en månad efter diagnos (eller utbrott av vaskulit)
|
Detta kommer att testas på blodprover som tagits från patienter
|
Inom en månad efter diagnos (eller utbrott av vaskulit)
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Vasculitis sjukdomsaktivitet, baserad på en skala av sjukdomsaktivitet i vaskulit (Birmingham Vasculitis Activity Score version 3.0, BVAS 3.0)
Tidsram: Inom en månad efter diagnos (eller utbrott av vaskulit)
|
Detta kommer att bedömas med hjälp av patienten med hjälp av Birmingham Vasculitis Activity Score (version 3.0), ett frågeformulär som fylls i av läkaren.
En numerisk poäng kan beräknas (intervall 0-63)
|
Inom en månad efter diagnos (eller utbrott av vaskulit)
|
|
Vaskulitskada, baserad på en skala av sjukdomsskada vid vaskulit (Vasculitis Damage Index version 1.0, VDI 1.0)
Tidsram: Inom en månad efter diagnos (eller utbrott av vaskulit)
|
Detta kommer att bedömas med hjälp av Vasculitis Damage Index (version 1.0), ett frågeformulär som fylls i av läkaren.
En numerisk poäng kan beräknas (0-64)
|
Inom en månad efter diagnos (eller utbrott av vaskulit)
|
|
Sjukdomsaktivitetsbedömningspoäng för artrit, baserat på en skala (Sjukdomsaktivitetspoäng för 28 leder, DAS-28)
Tidsram: Inom en månad efter diagnos (eller utbrott av vaskulit)
|
Detta kommer att bedömas med hjälp av en poäng av antalet smärtsamma och ömma leder, resultaten av testet av inflammatoriska markörer (vanligtvis det C-reaktiva proteinet) och en patients uppskattning av sjukdomen på en visuell analog skala.
Uppgifterna registreras i en speciellt utformad miniräknare, som ger en numerisk poäng från 0 till 10
|
Inom en månad efter diagnos (eller utbrott av vaskulit)
|
|
Uttryck av Toll-liknande receptorer, adhesionsmolekyler och kemokinreceptorer i humana neutrofiler, genom laboratoriemätning av blodneutrofiler
Tidsram: Inom en månad efter diagnos (eller utbrott av vaskulit)
|
Detta kommer att testas på blodprover som tagits från patienter.
|
Inom en månad efter diagnos (eller utbrott av vaskulit)
|
|
STAT1-signalering av neutrofiler
Tidsram: Inom en månad efter diagnos (eller utbrott av vaskulit)
|
Detta kommer att testas på blodprover som tagits från patienter.
|
Inom en månad efter diagnos (eller utbrott av vaskulit)
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: Raashid A Luqmani, DM FRCP, Professor of Rheumatology
Publikationer och användbara länkar
Allmänna publikationer
- Blazek K, Eames HL, Weiss M, Byrne AJ, Perocheau D, Pease JE, Doyle S, McCann F, Williams RO, Udalova IA. IFN-lambda resolves inflammation via suppression of neutrophil infiltration and IL-1beta production. J Exp Med. 2015 Jun 1;212(6):845-53. doi: 10.1084/jem.20140995. Epub 2015 May 4.
- Kotenko SV, Gallagher G, Baurin VV, Lewis-Antes A, Shen M, Shah NK, Langer JA, Sheikh F, Dickensheets H, Donnelly RP. IFN-lambdas mediate antiviral protection through a distinct class II cytokine receptor complex. Nat Immunol. 2003 Jan;4(1):69-77. doi: 10.1038/ni875. Epub 2002 Dec 16.
- Sheppard P, Kindsvogel W, Xu W, Henderson K, Schlutsmeyer S, Whitmore TE, Kuestner R, Garrigues U, Birks C, Roraback J, Ostrander C, Dong D, Shin J, Presnell S, Fox B, Haldeman B, Cooper E, Taft D, Gilbert T, Grant FJ, Tackett M, Krivan W, McKnight G, Clegg C, Foster D, Klucher KM. IL-28, IL-29 and their class II cytokine receptor IL-28R. Nat Immunol. 2003 Jan;4(1):63-8. doi: 10.1038/ni873. Epub 2002 Dec 2.
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Förväntat)
Avslutad studie (Förväntat)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Uppskatta)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- 20892
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .