Интерферон-лямбда: новые биологические препараты для контроля нейтрофильной патологии при ревматических заболеваниях? (ILAND)
Нейтрофилы становятся ключевыми иммунными клетками в инициации и сохранении иммунных ответов при аутоиммунных заболеваниях. Они демонстрируют выраженные аномалии фенотипа и функции при различных аутоиммунных заболеваниях, включая системный васкулит, системную красную волчанку (СКВ) и ревматоидный артрит (РА).
Эти нейтрофилы характеризуются увеличенной продолжительностью жизни, повышенной способностью продуцировать активные формы кислорода, активной экспрессией генов и высвобождением внеклеточных ловушек. Следовательно, существует потребность в лучшем понимании фенотипа и функций нейтрофилов в этих условиях, а также в идентификации молекул, способных специфически манипулировать функцией нейтрофилов. Исследователи недавно обнаружили, что интерферон лямбда (IFN-λs), также известный как интерлейкин 28 (IL28) и интерлейкин 29 (IL29), цитокины класса II с ранее изученными противовирусными биологическими функциями, специфически подавляют инфильтрацию нейтрофилов и продукцию интерлейкина-1β. и, таким образом, остановить и обратить вспять развитие артрита, индуцированного коллагеном (CIA). Исследователи предлагают дополнительно изучить клеточные и молекулярные механизмы, лежащие в основе этого подавления, и изучить трансляционный потенциал открытия исследователей путем изучения экспрессии и функции рецептора IFN-λ в нейтрофилах, выделенных из крови здоровых доноров и пациентов с ревматическими заболеваниями (ранний ревматоидный артрит). и васкулит).
Обзор исследования
Подробное описание
Экспрессия рецептора интерферона лямбда 1 (IFNLR1)/рецептора интерлейкина 28 альфа (IL28RA) в нейтрофилах человека.
Нейтрофилы будут выделены из свежезабранной крови человека с последующим удалением эритроцитов с помощью декстрана и/или магнитно-активированной клеточной сортировки (MACS). Предварительные результаты исследователей показывают, что нейтрофилы, выделенные из крови здорового донора, экспрессируют более высокий уровень матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) IL28RA по сравнению с кластером дифференцировки-14 (CD14) негативными или CD14 позитивными лимфоцитами. Чтобы лучше понять относительный разброс уровней мРНК IL28RA из-за гетерогенности человека, исследователи сравнит уровни экспрессии IL28RA в нейтрофилах, выделенных из крови 20 здоровых доноров. Исследователи изучат, индуцирует ли обработка нейтрофилов человека ex vivo рекомбинантным человеческим IL29 (Bristol-Meyers Squibb, BMS) сигнальные преобразователи и активаторы транскрипции 1 (STAT1). Исследователи также будут тестировать недавно созданные антитела к IL28RA человека, которые показали некоторую специфичность в обнаружении IL28RA в клеточных линиях, на нейтрофилах, выделенных из крови.
Экспрессия IFNLR1/IL28RA в нейтрофилах, выделенных из крови больных ревматизмом.
Затем исследователи будут сравнивать уровни экспрессии IL28RA на нейтрофилах, выделенных из крови (1) 15 пациентов на ранних стадиях ревматоидного артрита (РА) и в то время, когда они не подвергались биологическому терапевтическому вмешательству; (2) 15 пациентов с васкулитом с гигантоклеточным артериитом (ГКА) (в течение одной недели после начала приема высоких доз глюкокортикоидов) и (3) 15 пациентов с васкулитом с гранулематозом и полиангитом (ГПА; болезнь Вегенера) при поступлении или во время рецидива, до начала лечения. иммуносупрессивная терапия циклофосфамидом или ритуксимабом. Всем пациентам будет проведена стандартизированная оценка активности заболевания и повреждения, т. е. Бирмингемская шкала активности васкулита версии 3.0 (BVAS 3.0) и индекс повреждения васкулита версии 1.0 (VDI) для васкулита или оценка активности болезни для 28 суставов (DAS-28) для РА. Это позволит исследователям предсказать, будут ли пациенты с ревматическими заболеваниями реагировать на лечение IL29.
Функциональная характеристика нейтрофилов человека, обработанных IL29.
Исследователи проведут выборочную оценку экспрессии молекул адгезии, миграционных реакций и функциональных свойств нейтрофилов человека, обработанных IL29 ex vivo. Эти выбранные активности будут исследованы в нейтрофилах, обработанных IL29, из крови здоровых доноров, со стимуляцией или без стимуляции липополисахаридом (LPS), форболмиристатацетатом (PMA) или сывороткой пациентов с РА и васкулитом. Исследователи оценят влияние лечения IL29 на нейтрофилы, выделенные из крови пациентов с ревматоидным артритом и васкулитом.
Тип исследования
Регистрация (Ожидаемый)
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Oxford, Соединенное Королевство, OX3 7HE
- Рекрутинг
- Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust
-
Контакт:
- Jana Vaskova
-
Главный следователь:
- Raashid Luqmani, DM FRCP FRCPE
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Метод выборки
Исследуемая популяция
Описание
Критерии включения:
- Здоровый доброволец или
- Недавний диагноз ревматоидного артрита в течение 1 месяца или
- Новый диагноз гигантоклеточного артериита в течение 1 месяца или
- Новый диагноз васкулита, ассоциированного с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами, в течение 1 месяца или
- Вспышка васкулита, связанного с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами, в течение одного месяца
Критерий исключения:
- Невозможно предоставить письменное информированное согласие
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Наблюдательные модели: Кейс-контроль
- Временные перспективы: Перспективный
Когорты и вмешательства
Группа / когорта |
|---|
|
Здоровые элементы управления
Персонал или пациенты, посещающие больницу, или посетители, посещающие пациентов.
У них не должно быть васкулита или воспалительного артрита.
|
|
Ранний ревматоидный артрит
Пациенты с недавно диагностированным ревматоидным артритом, госпитализированные до применения биологической терапии.
|
|
Новый или рецидивирующий АНЦА-васкулит
Пациенты с недавно диагностированным или обострением системного васкулита, ассоциированного с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами, обращающиеся в больницу
|
|
Недавно диагностированный гигантоклеточный артериит
Пациенты с недавно диагностированным гигантоклеточным артериитом, госпитализированные
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Экспрессия IFNLR1/IL28Ra в нейтрофилах человека при лабораторном измерении нейтрофилов крови
Временное ограничение: В течение одного месяца после постановки диагноза (или обострения васкулита)
|
Это будет проверено на образцах крови, взятых у пациентов.
|
В течение одного месяца после постановки диагноза (или обострения васкулита)
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Активность заболевания васкулитом, основанная на шкале активности заболевания при васкулите (Birmingham Vasculitis Activity Score, версия 3.0, BVAS 3.0)
Временное ограничение: В течение одного месяца после постановки диагноза (или обострения васкулита)
|
Это будет оцениваться с помощью пациента, использующего Бирмингемскую шкалу активности васкулита (версия 3.0), анкету, заполняемую клиницистом.
Можно рассчитать числовой балл (диапазон 0–63).
|
В течение одного месяца после постановки диагноза (или обострения васкулита)
|
|
Повреждение васкулитом, основанное на шкале поражения заболеванием при васкулите (Индекс повреждения васкулита, версия 1.0, VDI 1.0)
Временное ограничение: В течение одного месяца после постановки диагноза (или обострения васкулита)
|
Это будет оцениваться с использованием индекса поражения васкулитом (версия 1.0), анкеты, которую заполняет клиницист.
Можно рассчитать числовой балл (0-64)
|
В течение одного месяца после постановки диагноза (или обострения васкулита)
|
|
Оценка активности заболевания при артрите по шкале (оценка активности заболевания для 28 суставов, DAS-28)
Временное ограничение: В течение одного месяца после постановки диагноза (или обострения васкулита)
|
Это будет оцениваться с использованием количества болезненных и болезненных суставов, результатов теста маркеров воспаления (обычно С-реактивного белка) и оценки состояния пациента по визуальной аналоговой шкале.
Данные записываются в специально разработанный калькулятор, обеспечивающий числовую оценку от 0 до 10.
|
В течение одного месяца после постановки диагноза (или обострения васкулита)
|
|
Экспрессия Toll-подобных рецепторов, молекул адгезии и хемокиновых рецепторов в нейтрофилах человека при лабораторном измерении нейтрофилов крови
Временное ограничение: В течение одного месяца после постановки диагноза (или обострения васкулита)
|
Это будет проверено на образцах крови, взятых у пациентов.
|
В течение одного месяца после постановки диагноза (или обострения васкулита)
|
|
Передача сигналов STAT1 нейтрофилами
Временное ограничение: В течение одного месяца после постановки диагноза (или обострения васкулита)
|
Это будет проверено на образцах крови, взятых у пациентов.
|
В течение одного месяца после постановки диагноза (или обострения васкулита)
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Raashid A Luqmani, DM FRCP, Professor of Rheumatology
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Blazek K, Eames HL, Weiss M, Byrne AJ, Perocheau D, Pease JE, Doyle S, McCann F, Williams RO, Udalova IA. IFN-lambda resolves inflammation via suppression of neutrophil infiltration and IL-1beta production. J Exp Med. 2015 Jun 1;212(6):845-53. doi: 10.1084/jem.20140995. Epub 2015 May 4.
- Kotenko SV, Gallagher G, Baurin VV, Lewis-Antes A, Shen M, Shah NK, Langer JA, Sheikh F, Dickensheets H, Donnelly RP. IFN-lambdas mediate antiviral protection through a distinct class II cytokine receptor complex. Nat Immunol. 2003 Jan;4(1):69-77. doi: 10.1038/ni875. Epub 2002 Dec 16.
- Sheppard P, Kindsvogel W, Xu W, Henderson K, Schlutsmeyer S, Whitmore TE, Kuestner R, Garrigues U, Birks C, Roraback J, Ostrander C, Dong D, Shin J, Presnell S, Fox B, Haldeman B, Cooper E, Taft D, Gilbert T, Grant FJ, Tackett M, Krivan W, McKnight G, Clegg C, Foster D, Klucher KM. IL-28, IL-29 and their class II cytokine receptor IL-28R. Nat Immunol. 2003 Jan;4(1):63-8. doi: 10.1038/ni873. Epub 2002 Dec 2.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Ожидаемый)
Завершение исследования (Ожидаемый)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- 20892
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .