Interferon-lambda: Novos produtos biológicos para controlar a patologia mediada por neutrófilos em doenças reumáticas? (ILAND)
Os neutrófilos emergem como células imunes chave na iniciação e perpetuação de respostas imunes em doenças autoimunes. Eles exibem anormalidades marcantes no fenótipo e na função em várias doenças autoimunes, incluindo vasculite sistêmica, lúpus eritematoso sistêmico (LES) e artrite reumatóide (AR).
Esses neutrófilos são caracterizados por um tempo de vida prolongado, capacidade aumentada de produzir espécies reativas de oxigênio, expressão gênica ativa e liberação de armadilhas extracelulares. Consequentemente, há uma necessidade de melhor compreensão do fenótipo e das funções dos neutrófilos nessas condições, bem como para a identificação de moléculas capazes de manipular especificamente a função dos neutrófilos. Os pesquisadores descobriram recentemente que o interferon lambdas (IFN-λs), também conhecido como interleucina 28 (IL28) e interleucina 29 (IL29), citocinas de classe II com funções biológicas antivirais previamente estudadas, suprimem especificamente a infiltração de neutrófilos e a produção de interleucina-1β e, assim, interromper e reverter o desenvolvimento da artrite induzida por colágeno (CIA). Os pesquisadores se propõem a investigar mais os mecanismos celulares e moleculares por trás dessa supressão e examinar o potencial translacional da descoberta dos pesquisadores, examinando a expressão e a função do receptor IFN-λ em neutrófilos isolados do sangue de doadores saudáveis e pacientes reumáticos (artrite reumatóide inicial e vasculite).
Visão geral do estudo
Descrição detalhada
Expressão do receptor 1 do interferon lambda (IFNLR1)/receptor alfa da interleucina 28 (IL28RA) em neutrófilos humanos.
Neutrófilos serão isolados de sangue humano recém-colhido com posterior remoção de hemácias com dextrano e/ou triagem de células ativadas por magnetismo (MACS). Os resultados preliminares dos pesquisadores mostram que os neutrófilos isolados do sangue de um doador saudável expressam um nível mais alto de ácido ribonucleico (mRNA) mensageiro IL28RA em comparação com os linfócitos negativos para o cluster de diferenciação-14 (CD14) ou positivos para CD14. Para entender melhor a distribuição relativa dos níveis de mRNA de IL28RA devido à heterogeneidade humana, os pesquisadores irão comparar os níveis de expressão de IL28RA em neutrófilos isolados do sangue de 20 doadores saudáveis. Os investigadores examinarão se o tratamento de neutrófilos humanos ex vivo com IL29 humana recombinante (Bristol-Meyers Squibb, BMS) induz a sinalização do Transdutor de Sinal e Ativadores da Transcrição 1 (STAT1). Os investigadores também testarão anticorpos recém-gerados para IL28RA humano que mostraram alguma especificidade na detecção de IL28RA em linhas celulares, em neutrófilos isolados do sangue.
Expressão de IFNLR1/IL28RA em neutrófilos isolados de sangue de pacientes reumáticos.
Os investigadores irão então comparar os níveis de expressão de IL28RA em neutrófilos isolados do sangue de (1) 15 pacientes nas fases iniciais da artrite reumatoide (AR) e enquanto virgens de intervenção terapêutica biológica; (2) 15 pacientes com vasculite com arterite de células gigantes (ACG) (dentro de uma semana após o início de altas doses de glicocorticóide) e (3) 15 pacientes com vasculite com granulomatose com poliangite (GPA; Wegener) na apresentação ou durante uma recaída, antes do início do tratamento terapia imunossupressora com ciclofosfamida ou rituximabe. Todos os pacientes serão submetidos à avaliação padronizada da atividade e dano da doença, ou seja, o Birmingham Vasculitis Activity Score versão 3.0 (BVAS 3.0) e o Vasculitis Damage Index versão 1.0 (VDI) para vasculite ou o escore de atividade da doença para 28 articulações (DAS-28) para RA. Isso permitirá que os investigadores prevejam se os pacientes reumáticos provavelmente responderão ao tratamento com IL29.
Caracterização funcional de neutrófilos humanos tratados com IL29.
Os pesquisadores farão uma avaliação seletiva da expressão de moléculas de adesão, das respostas migratórias e das propriedades funcionais de neutrófilos humanos tratados com IL29 ex vivo. Essas atividades selecionadas serão examinadas nos neutrófilos tratados com IL29 de sangue de doadores saudáveis, com ou sem estimulação com lipopolissacarídeo (LPS), acetato de forbol miristato (PMA) ou soro de pacientes com AR e vasculite. Os investigadores avaliarão o impacto do tratamento com IL29 nos neutrófilos isolados do sangue de pacientes com AR e vasculite.
Tipo de estudo
Inscrição (Antecipado)
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
-
-
Oxford, Reino Unido, OX3 7HE
- Recrutamento
- Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust
-
Contato:
- Jana Vaskova
-
Investigador principal:
- Raashid Luqmani, DM FRCP FRCPE
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Método de amostragem
População do estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Voluntário saudável ou
- Diagnóstico recente de artrite reumatóide dentro de 1 mês ou
- Novo diagnóstico de arterite de células gigantes dentro de 1 mês ou
- Novo diagnóstico de vasculite associada a anticorpo anticitoplasma de neutrófilos dentro de 1 mês ou
- Surto de vasculite associada a anticorpo anticitoplasma de neutrófilos em um mês
Critério de exclusão:
- Incapaz de fornecer consentimento informado por escrito
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Modelos de observação: Controle de caso
- Perspectivas de Tempo: Prospectivo
Coortes e Intervenções
Grupo / Coorte |
|---|
|
Controles saudáveis
Funcionários ou pacientes que frequentam o hospital ou visitantes que acompanham os pacientes.
Eles não devem ter vasculite ou artrite inflamatória
|
|
Artrite reumatóide precoce
Pacientes recém-diagnosticados com artrite reumatóide atendidos no hospital, antes do uso de terapias biológicas
|
|
Vasculite ANCA nova ou recidivante
Pacientes recém-diagnosticados ou com surtos de vasculite sistêmica associada ao anticorpo anti-citoplasma de neutrófilos atendidos no hospital
|
|
Arterite de células gigantes recém-diagnosticada
Pacientes recém-diagnosticados com arterite de células gigantes atendidos no hospital
|
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Expressão de IFNLR1/IL28Ra em neutrófilos humanos, por medição laboratorial de neutrófilos sanguíneos
Prazo: Dentro de um mês após o diagnóstico (ou surto de vasculite)
|
Isso será testado em amostras de sangue colhidas de pacientes
|
Dentro de um mês após o diagnóstico (ou surto de vasculite)
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Atividade da doença vasculite, com base em uma escala de atividade da doença na vasculite (Birmingham Vasculitis Activity Score versão 3.0, BVAS 3.0)
Prazo: Dentro de um mês após o diagnóstico (ou surto de vasculite)
|
Isso será avaliado usando o paciente usando o Birmingham Vasculitis Activity Score (versão 3.0), um questionário preenchido pelo clínico.
Uma pontuação numérica pode ser calculada (faixa 0-63)
|
Dentro de um mês após o diagnóstico (ou surto de vasculite)
|
|
Dano de vasculite, com base em uma escala de dano de doença em vasculite (Índice de dano de vasculite versão 1.0, VDI 1.0)
Prazo: Dentro de um mês após o diagnóstico (ou surto de vasculite)
|
Isso será avaliado usando o Vasculitis Damage Index (Versão 1.0), um questionário preenchido pelo clínico.
Uma pontuação numérica pode ser calculada (0-64)
|
Dentro de um mês após o diagnóstico (ou surto de vasculite)
|
|
Pontuação de avaliação da atividade da doença para artrite, com base em uma escala (Pontuação da atividade da doença para 28 articulações, DAS-28)
Prazo: Dentro de um mês após o diagnóstico (ou surto de vasculite)
|
Isso será avaliado usando uma pontuação do número de articulações doloridas e sensíveis, resultados do teste de marcadores inflamatórios (geralmente a proteína C-reativa) e uma estimativa da doença do paciente em uma escala visual analógica.
Os dados são registrados em uma calculadora especificamente projetada, fornecendo uma pontuação numérica de 0 a 10
|
Dentro de um mês após o diagnóstico (ou surto de vasculite)
|
|
Expressão de receptores semelhantes a Toll, moléculas de adesão e receptores de quimiocinas em neutrófilos humanos, por medição laboratorial de neutrófilos sanguíneos
Prazo: Dentro de um mês após o diagnóstico (ou surto de vasculite)
|
Isso será testado em amostras de sangue coletadas de pacientes.
|
Dentro de um mês após o diagnóstico (ou surto de vasculite)
|
|
Sinalização STAT1 por neutrófilos
Prazo: Dentro de um mês após o diagnóstico (ou surto de vasculite)
|
Isso será testado em amostras de sangue coletadas de pacientes.
|
Dentro de um mês após o diagnóstico (ou surto de vasculite)
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Raashid A Luqmani, DM FRCP, Professor of Rheumatology
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Blazek K, Eames HL, Weiss M, Byrne AJ, Perocheau D, Pease JE, Doyle S, McCann F, Williams RO, Udalova IA. IFN-lambda resolves inflammation via suppression of neutrophil infiltration and IL-1beta production. J Exp Med. 2015 Jun 1;212(6):845-53. doi: 10.1084/jem.20140995. Epub 2015 May 4.
- Kotenko SV, Gallagher G, Baurin VV, Lewis-Antes A, Shen M, Shah NK, Langer JA, Sheikh F, Dickensheets H, Donnelly RP. IFN-lambdas mediate antiviral protection through a distinct class II cytokine receptor complex. Nat Immunol. 2003 Jan;4(1):69-77. doi: 10.1038/ni875. Epub 2002 Dec 16.
- Sheppard P, Kindsvogel W, Xu W, Henderson K, Schlutsmeyer S, Whitmore TE, Kuestner R, Garrigues U, Birks C, Roraback J, Ostrander C, Dong D, Shin J, Presnell S, Fox B, Haldeman B, Cooper E, Taft D, Gilbert T, Grant FJ, Tackett M, Krivan W, McKnight G, Clegg C, Foster D, Klucher KM. IL-28, IL-29 and their class II cytokine receptor IL-28R. Nat Immunol. 2003 Jan;4(1):63-8. doi: 10.1038/ni873. Epub 2002 Dec 2.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Antecipado)
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 20892
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .