Interferoni-lambda: uudet biologiset aineet neutrofiilivälitteisen patologian hallintaan reumaattisissa sairauksissa? (ILAND)
Neutrofiilit nousevat keskeisiksi immuunisoluiksi immuunivasteiden käynnistämisessä ja jatkumisessa autoimmuunisairauksissa. Niillä on merkittäviä poikkeavuuksia fenotyypissä ja toiminnassa erilaisissa autoimmuunisairauksissa, mukaan lukien systeeminen vaskuliitti, systeeminen lupus erythematosus (SLE) ja nivelreuma (RA).
Näille neutrofiileille on ominaista pidempi elinikä, lisääntynyt kyky tuottaa reaktiivisia happilajeja, aktiivinen geeniekspressio ja solunulkoisten ansojen vapautuminen. Näin ollen on olemassa tarve ymmärtää paremmin neutrofiilien fenotyyppiä ja toimintoja näissä olosuhteissa sekä tunnistaa molekyylejä, jotka kykenevät spesifisesti manipuloimaan neutrofiilien toimintaa. Tutkijat ovat äskettäin havainneet, että interferonilambdat (IFN-λs), jotka tunnetaan myös nimellä interleukiini 28 (IL28) ja interleukiini 29 (IL29), luokan II sytokiinit, joilla on aiemmin tutkittuja antiviraalisia biologisia toimintoja, estävät erityisesti neutrofiilien infiltraatiota ja interleukiini-1β:n tuotantoa. ja siten pysäyttää ja kääntää kollageenin aiheuttaman niveltulehduksen (CIA) kehittymisen. Tutkijat ehdottavat, että tämän suppression taustalla olevia solu- ja molekyylimekanismeja tutkitaan edelleen ja tutkitaan tutkijoiden löydön translaatiopotentiaalia tutkimalla IFN-λ-reseptorin ilmentymistä ja toimintaa terveiden luovuttajien ja reumapotilaiden verestä eristetyissä neutrofiileissä (varhainen nivelreuma). ja vaskuliitti).
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Yksityiskohtainen kuvaus
Interferoni lambda-reseptori 1 (IFNLR1) / interleukiini 28 -reseptori alfa (IL28RA) ilmentyminen ihmisen neutrofiileissä.
Neutrofiilit eristetään juuri otetusta ihmisverestä, minkä jälkeen punasolut poistetaan dekstraanilla ja/tai magneettisesti aktivoitujen solujen lajittelulla (MACS). Tutkijoiden alustavat tulokset osoittavat, että terveen luovuttajan verestä eristetyt neutrofiilit ilmentävät korkeampaa tasoa IL28RA:n lähettiribonukleiinihappoa (mRNA) verrattuna Cluster of Differentiation-14 (CD14) -negatiivisiin tai CD14-positiivisiin lymfosyytteihin. Ymmärtääkseen paremmin ihmisen heterogeenisyydestä johtuvaa IL28RA-mRNA-tasojen suhteellista leviämistä tutkijat vertaavat IL28RA:n ilmentymistasoja neutrofiileissä, jotka on eristetty 20 terveen luovuttajan verestä. Tutkijat tutkivat, indusoiko ihmisen neutrofiilien hoito ex vivo rekombinantilla ihmisen IL29:llä (Bristol-Meyers Squibb, BMS) Signal Transducer and Activators of Transcription 1 (STAT1) -signalointia. Tutkijat testaavat myös äskettäin tuotettuja ihmisen IL28RA:n vasta-aineita, jotka ovat osoittaneet jonkin verran spesifisyyttä IL28RA:n havaitsemisessa solulinjoissa verestä eristetyillä neutrofiileillä.
IFNLR1/IL28RA:n ilmentyminen neutrofiileissä, jotka on eristetty reumapotilaiden verestä.
Tämän jälkeen tutkijat vertaavat IL28RA:n ilmentymisen tasoja neutrofiileissä, jotka on eristetty (1) 15 potilaan verestä nivelreuman (RA) alkuvaiheessa ja ollessaan naiiveja biologiseen terapeuttiseen interventioon; (2) 15 vaskuliittipotilasta, joilla on jättimäinen soluarteriitti (GCA) (yhden viikon sisällä suuren glukokortikoidiannoksen aloittamisesta) ja (3) 15 vaskuliittipotilasta, joilla on granulomatoosi ja polyangiitti (GPA; Wegenerin tauti) ilmaantumisen yhteydessä tai relapsin aikana ennen hoidon aloittamista immunosuppressiivinen hoito joko syklofosfamidilla tai rituksimabilla. Kaikille potilaille suoritetaan standardoitu sairauden aktiivisuuden ja vaurioiden arviointi, eli Birmingham Vasculitis Activity Score versio 3.0 (BVAS 3.0) ja Vasculitis Damage Index versio 1.0 (VDI) vaskuliitille tai taudin aktiivisuuspisteet 28 nivelelle (DAS-28) RA. Tämä antaa tutkijoille mahdollisuuden ennustaa, reagoivatko reumapotilaat todennäköisesti IL29-hoitoon.
IL29:llä käsiteltyjen ihmisen neutrofiilien toiminnallinen karakterisointi.
Tutkijat suorittavat valikoivan arvioinnin IL29:llä ex vivo käsiteltyjen ihmisen neutrofiilien adheesiomolekyylien ilmentymisestä, migraatiovasteista ja toiminnallisista ominaisuuksista. Nämä valitut aktiivisuudet tutkitaan IL29:llä käsitellyissä neutrofiileissä terveiden luovuttajien verestä joko stimulaation kanssa lipopolysakkaridilla (LPS), forbolimyristaattiasetaatilla (PMA) tai seerumilla RA- ja vaskuliittipotilailta. Tutkijat arvioivat IL29-hoidon vaikutusta nivelreumaa ja vaskuliittia sairastavien potilaiden verestä eristettyihin neutrofiileihin.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Odotettu)
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Oxford, Yhdistynyt kuningaskunta, OX3 7HE
- Rekrytointi
- Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust
-
Ottaa yhteyttä:
- Jana Vaskova
-
Päätutkija:
- Raashid Luqmani, DM FRCP FRCPE
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Terve vapaaehtoinen tai
- Äskettäin diagnosoitu nivelreuma 1 kuukauden sisällä tai
- Uusi jättisoluarteriitin diagnoosi 1 kuukauden sisällä tai
- Uusi diagnoosi neutrofiilien sytoplasmavasta-aineisiin liittyvästä vaskuliitista 1 kuukauden sisällä tai
- Neutrofiilien vasta-aineisiin liittyvän vaskuliitin paheneminen kuukauden sisällä
Poissulkemiskriteerit:
- Kirjallista suostumusta ei voida antaa
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Havaintomallit: Case-Control
- Aikanäkymät: Tulevaisuuden
Kohortit ja interventiot
Ryhmä/Kohortti |
|---|
|
Terveet kontrollit
Henkilökunta tai potilaat sairaalassa tai vierailijat, jotka ovat läsnä potilaiden kanssa.
Heillä ei pitäisi olla vaskuliittia tai tulehduksellista niveltulehdusta
|
|
Varhainen nivelreuma
Äskettäin diagnosoidut nivelreumapotilaat sairaalassa ennen biologisten hoitojen käyttöä
|
|
Uusi tai uusiutuva ANCA-vaskuliitti
Äskettäin diagnosoidut tai pahenevat potilaat, joilla on neutrofiilien sytoplasman vasta-aineisiin liittyvä systeeminen vaskuliitti sairaalassa
|
|
Äskettäin diagnosoitu jättiläissoluvaltimotulehdus
Äskettäin diagnosoidut jättiläissoluvaltimotulehdusta sairastavat potilaat sairaalassa
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
IFNLR1/IL28Ra:n ilmentyminen ihmisen neutrofiileissä veren neutrofiilien laboratoriomittauksella
Aikaikkuna: Yhden kuukauden sisällä diagnoosista (tai vaskuliitin pahenemisesta)
|
Tämä testataan potilailta otetuilla verinäytteillä
|
Yhden kuukauden sisällä diagnoosista (tai vaskuliitin pahenemisesta)
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Vaskuliitin taudin aktiivisuus, joka perustuu taudin aktiivisuuden asteikkoon vaskuliitissa (Birmingham Vasculitis Activity Score versio 3.0, BVAS 3.0)
Aikaikkuna: Yhden kuukauden sisällä diagnoosista (tai vaskuliitin pahenemisesta)
|
Tämä arvioidaan käyttämällä potilasta käyttämällä Birmingham Vasculitis Activity Scorea (versio 3.0), kliikon täyttämää kyselylomaketta.
Numeerinen pistemäärä voidaan laskea (alue 0-63)
|
Yhden kuukauden sisällä diagnoosista (tai vaskuliitin pahenemisesta)
|
|
Vaskuliitin vaurio, joka perustuu vaskuliitin sairausvaurioiden asteikkoon (Vasculitis Damage Index versio 1.0, VDI 1.0)
Aikaikkuna: Yhden kuukauden sisällä diagnoosista (tai vaskuliitin pahenemisesta)
|
Tämä arvioidaan käyttämällä Vasculitis Damage Indexiä (versio 1.0), joka on kliinikon täyttämä kyselylomake.
Numeerinen pistemäärä voidaan laskea (0-64)
|
Yhden kuukauden sisällä diagnoosista (tai vaskuliitin pahenemisesta)
|
|
Taudin aktiivisuuden arviointipiste niveltulehdukselle, joka perustuu asteikkoon (28 nivelen taudin aktiivisuuspisteet, DAS-28)
Aikaikkuna: Yhden kuukauden sisällä diagnoosista (tai vaskuliitin pahenemisesta)
|
Tämä arvioidaan käyttämällä pisteytystä kipeiden ja arkojen nivelten lukumäärästä, tulehduksellisten merkkiaineiden (yleensä C-reaktiivisen proteiinin) testin tuloksista ja potilaan arviosta sairaudesta visuaalisella analogiasteikolla.
Tiedot tallennetaan erityisesti suunniteltuun laskimeen, joka antaa numeerisen pistemäärän 0-10
|
Yhden kuukauden sisällä diagnoosista (tai vaskuliitin pahenemisesta)
|
|
Toll-tyyppisten reseptorien, adheesiomolekyylien ja kemokiinireseptorien ilmentyminen ihmisen neutrofiileissä veren neutrofiilien laboratoriomittauksella
Aikaikkuna: Yhden kuukauden sisällä diagnoosista (tai vaskuliitin pahenemisesta)
|
Tämä testataan potilailta otetuilla verinäytteillä.
|
Yhden kuukauden sisällä diagnoosista (tai vaskuliitin pahenemisesta)
|
|
STAT1-signalointi neutrofiilien toimesta
Aikaikkuna: Yhden kuukauden sisällä diagnoosista (tai vaskuliitin pahenemisesta)
|
Tämä testataan potilailta otetuilla verinäytteillä.
|
Yhden kuukauden sisällä diagnoosista (tai vaskuliitin pahenemisesta)
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Raashid A Luqmani, DM FRCP, Professor of Rheumatology
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Blazek K, Eames HL, Weiss M, Byrne AJ, Perocheau D, Pease JE, Doyle S, McCann F, Williams RO, Udalova IA. IFN-lambda resolves inflammation via suppression of neutrophil infiltration and IL-1beta production. J Exp Med. 2015 Jun 1;212(6):845-53. doi: 10.1084/jem.20140995. Epub 2015 May 4.
- Kotenko SV, Gallagher G, Baurin VV, Lewis-Antes A, Shen M, Shah NK, Langer JA, Sheikh F, Dickensheets H, Donnelly RP. IFN-lambdas mediate antiviral protection through a distinct class II cytokine receptor complex. Nat Immunol. 2003 Jan;4(1):69-77. doi: 10.1038/ni875. Epub 2002 Dec 16.
- Sheppard P, Kindsvogel W, Xu W, Henderson K, Schlutsmeyer S, Whitmore TE, Kuestner R, Garrigues U, Birks C, Roraback J, Ostrander C, Dong D, Shin J, Presnell S, Fox B, Haldeman B, Cooper E, Taft D, Gilbert T, Grant FJ, Tackett M, Krivan W, McKnight G, Clegg C, Foster D, Klucher KM. IL-28, IL-29 and their class II cytokine receptor IL-28R. Nat Immunol. 2003 Jan;4(1):63-8. doi: 10.1038/ni873. Epub 2002 Dec 2.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Odotettu)
Opintojen valmistuminen (Odotettu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 20892
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .