Studie hodnotící ospemifen u pacientek se středně těžkou až těžkou vaginální suchostí v důsledku menopauzy

Experimentální: Ospemifen

Účastníci budou užívat jednu tabletu ospemifenu 60 mg perorálně jednou denně po dobu 12 týdnů.

Lék: Ospemifen

60 mg tableta

Ostatní jména:

• Osphena®

Komparátor placeba: Placebo

Účastníci budou užívat jednu tabletu odpovídajícího placeba perorálně jednou denně po dobu 12 týdnů.

Lék: Placebo

Tableta identická s tabletou ospemifenu bez léčiva

Změna od výchozí hodnoty v procentu parabazálních buněk v indexu zrání vaginálního stěru v týdnu 12

Parabazální buňky jsou nezralé dlaždicové buňky ve výstelce pochvy. Převaha parabazálních buněk indikuje absenci estrogenní stimulace a vaginální atrofii.

Vzorky vaginálního stěru byly odebrány ze střední třetiny laterální poševní stěny a byly hodnoceny v centrální laboratoři kvalifikovaným patologem.

Pokles parabazálních buněk ukazuje na zlepšení vaginální atrofie. Pro výpočet průměrů nejmenších čtverců (LS) byl použit model smíšených efektů pro opakovaná měření (MMRM).

Změna procenta povrchových buněk v indexu zrání vaginálního stěru od výchozí hodnoty ve 12. týdnu

Povrchové buňky jsou zralé dlaždicové buňky ve výstelce pochvy, jejichž počet se po menopauze může snížit, což vede k vulvovaginální atrofii.

Vzorky vaginálního stěru byly odebrány ze střední třetiny laterální poševní stěny a byly hodnoceny v centrální laboratoři kvalifikovaným patologem.

Zvýšení počtu povrchových buněk ukazuje na zlepšení atrofie.

Pro výpočet průměrů nejmenších čtverců (LS) byl použit model smíšených efektů pro opakovaná měření (MMRM).

Změna vaginálního pH od výchozí hodnoty v týdnu 12

Rozsah pH je od 0 do 14. pH 7 je neutrální, méně než 7 je kyselé a vyšší než 7 je zásadité. Typické vaginální pH u žen v reprodukčním věku je mezi 3,5 a 4,5, po menopauze se zvyšuje na > 4,5.

Vaginální pH bylo měřeno výzkumným pracovníkem pomocí pH indikátorového proužku ve střední třetině vaginální stěny.

Pro výpočet průměrů nejmenších čtverců (LS) byl použit model smíšených efektů pro opakovaná měření (MMRM).

Změna závažnosti vaginální suchosti (MBS) vaginální suchosti od výchozí hodnoty ve 12. týdnu

Závažnost nejvíce obtěžujícího příznaku suchosti pochvy byla účastnicí hodnocena prostřednictvím dotazníku VVA jako žádný = 0, mírný = 1, střední = 2 a závažný = 3.

Počet účastníků s nežádoucími příhodami

Nežádoucí příhody související s léčbou (AEs) byly definovány jako AEs, které byly zkoušejícím považovány za související s hodnoceným léčivým přípravkem, u nichž lze rozumně vysvětlit příčinnou souvislost se studovaným lékem.

Závažná nežádoucí příhoda (SAE) je definována jako jakákoli AE vyskytující se při jakékoli dávce, která vedla k některému z následujících výsledků:

• Smrt
• Život ohrožující stav
• Hospitalizace nebo prodloužení stávající hospitalizace za účelem léčby
• Trvalé nebo významné postižení/neschopnost
• Vrozená anomálie/vrozená vada
• Jiné zdravotně důležité stavy, které na základě lékařského posouzení mohou ohrozit zdraví účastníka a mohou vyžadovat lékařský zásah, aby se předešlo jednomu z výše uvedených výsledků.

Změna od výchozí hodnoty v procentu parabazálních buněk v indexu zrání vaginálního stěru ve 4. a 8. týdnu

Parabazální buňky jsou nezralé dlaždicové buňky ve výstelce pochvy. Převaha parabazálních buněk indikuje absenci estrogenní stimulace a vaginální atrofii. Vzorky vaginálního stěru byly odebrány ze střední třetiny laterální poševní stěny a byly hodnoceny v centrální laboratoři kvalifikovaným patologem. Pokles parabazálních buněk ukazuje na zlepšení vaginální atrofie.

Změna procenta povrchových buněk v indexu zrání vaginálního stěru od výchozí hodnoty ve 4. a 8. týdnu

Povrchové buňky jsou zralé dlaždicové buňky ve výstelce pochvy, jejichž počet se po menopauze může snížit, což vede k vulvovaginální atrofii. Vzorky vaginálního stěru byly odebrány ze střední třetiny laterální poševní stěny a byly hodnoceny v centrální laboratoři kvalifikovaným patologem. Zvýšení počtu povrchových buněk ukazuje na zlepšení atrofie.

Změna vaginálního pH od výchozí hodnoty

Rozsah pH je od 0 do 14. pH 7 je neutrální, méně než 7 je kyselé a vyšší než 7 je zásadité. Typické vaginální pH u žen v reprodukčním věku je mezi 3,5 a 4,5, po menopauze se zvyšuje na > 4,5. Vaginální pH bylo měřeno výzkumným pracovníkem pomocí pH indikátorového proužku ve střední třetině vaginální stěny.

Změna závažnosti vaginální suchosti (MBS) ve 4. a 8. týdnu oproti výchozí hodnotě

Závažnost nejvíce obtěžujícího příznaku suchosti pochvy byla účastnicí hodnocena prostřednictvím dotazníku VVA jako žádný = 0, mírný = 1, střední = 2 a závažný = 3.

Změna od výchozí hodnoty u vaginálního a/nebo vulválního podráždění nebo svědění

Závažnost vaginálního a/nebo vulválního podráždění nebo svědění byla účastnicí hodnocena prostřednictvím dotazníku VVA jako žádná = 0, mírná = 1, střední = 2 a silná = 3.

Změna od výchozí hodnoty při obtížném nebo bolestivém močení

Závažnost obtížného nebo bolestivého močení byla účastníkem hodnocena prostřednictvím dotazníku VVA jako žádné = 0, mírné = 1, střední = 2 a závažné = 3.

Změna od výchozí hodnoty vaginální bolesti spojené se sexuální aktivitou

Závažnost vaginální bolesti spojené se sexuální aktivitou byla účastnicí hodnocena prostřednictvím dotazníku VVA jako žádná = 0, mírná = 1, střední = 2 a závažná = 3.

Změna od výchozí hodnoty vaginálního krvácení spojeného se sexuální aktivitou

Závažnost vaginálního krvácení spojeného se sexuální aktivitou hodnotila účastnice prostřednictvím dotazníku VVA jako žádné = 0, mírné = 1, střední = 2 a závažné = 3.

Změna hodnoty zrání od základní linie

Hodnota zrání je indikátorem úrovně zrání dosaženého vaginálním epitelem.

Vzorky vaginálního stěru byly odebrány ze střední třetiny laterální stěny pochvy a byly vyhodnoceny v centrální laboratoři kvalifikovaným patologem. Parabazální buňky (P), intermediární buňky (I) a povrchové buňky (S) byly spočítány a výsledky byly vyjádřeny jako hodnota zrání (MV), přičemž povrchovým buňkám byla přiřazena bodová hodnota 1,0, intermediárním buňkám byla přiřazena bodová hodnota 0,5 a parabazálním buňkám byla přiřazena bodová hodnota 0. Hodnota zrání (MV) byla definována jako:

(procento povrchových buněk * 1) + (procento intermediálních buněk * 0,5) + (procento parabazálních hovorů * 0).

Nižší MV indikuje nižší estrogenní účinek.

Procento účastníků, kteří reagovali ve 4., 8. a 12. týdnu

Účastník byl definován jako respondent, pokud byly splněny všechny následující podmínky:

• Zvýšení hodnoty zrání od základní linie alespoň o 10
• Pokles od výchozí hodnoty vaginálního pH alespoň o 0,5
• Zlepšení od výchozí hodnoty (snížení závažnosti) nejméně o 1 bod u nejobtížnějšího příznaku suchosti pochvy

Změna indexu vaginálního zdraví od výchozí hodnoty

Výzkumník provedl hodnocení pochvy, zhodnotil celkovou elasticitu, sekreci tekutin, pH, stav epiteliální sliznice a vlhkost. Závažnost každé charakteristiky byla hodnocena pomocí 5stupňové škály od 1 (nejhorší) do 5 (nejlepší). Celkové skóre bylo vypočteno jako součet 5 jednotlivých skóre a pohybuje se od 5 do 25, kde vyšší skóre ukazuje na lepší vaginální zdraví

Změna od výchozí hodnoty v indexu zdraví vulvy

Zkoušející provedl vizuální vyšetření vulvy, zhodnotil velké stydké pysky, malé stydké pysky, klitoris, vzhled a elasticitu introitu, barvu, nepohodlí a bolest a přítomnost dalších nálezů (např. petechie, exkoriace, vředy atd.). Závažnost každé charakteristiky byla hodnocena na 4bodové škále jako 0 = normální, 1 = mírná, 2 = střední a 3 = závažná. Celkové skóre bylo vypočítáno sečtením 7 jednotlivých skóre a rozsahy od 0 do 21, kde nižší skóre ukazuje na lepší zdraví vulvy. Negativní změna oproti výchozí hodnotě znamená zlepšení.

Změna od výchozí hodnoty v celkovém skóre vulvovaginálního zobrazení v týdnu 12

Vulvovaginální zobrazení bylo provedeno vyškoleným personálem na místě podle standardního postupu. Fotografie byly hodnoceny nezávislým panelovým hodnocením (IPR) zaslepeným způsobem. Devět parametrů (labia majora, labia minora, klitoris, močová trubice, introitus a elasticita, barva, erytém, vlhkost a další nálezy (petechie, exkoriace, ulcerace atd.)) bylo hodnoceno na škále od 0 (normální/žádné) do 3 (těžké). Celkové skóre bylo vypočteno ze součtu 9 jednotlivých skóre a pohybovalo se od 0 do 27, přičemž nižší hodnoty indikovaly lepší vulvovaginální zdraví; negativní změna oproti výchozí hodnotě znamená zlepšení.

Změna od výchozí hodnoty v celkovém skóre indexu ženských sexuálních funkcí

Index ženských sexuálních funkcí se skládá z 19 otázek uspořádaných do 6 domén (touha, vzrušení, lubrikace, orgasmus, spokojenost a bolest), na které odpověděla účastnice na 5bodové škále od 1 do 5. Kde je to relevantní, některé otázky také obsahují možnost 0, pokud otázka není použitelná kvůli absenci sexuální aktivity. Skóre každé domény bylo vypočítáno sečtením skóre každé položky v doméně a vynásobením faktorem domény. Celkové skóre bylo vypočteno sečtením skóre každé domény a pohybuje se od 2 do 36, přičemž vyšší hodnoty indikují lepší sexuální funkce.

Změna skóre domén indexu ženských sexuálních funkcí oproti výchozí hodnotě v týdnu 12

Index ženské sexuální funkce se skládá z 19 otázek, uspořádaných do 6 domén (touha, vzrušení, lubrikace, orgasmus, spokojenost a bolest), na které odpověděla účastnice na stupnici od 1 do 5. Kde je to relevantní, některé otázky také obsahují možnost 0, pokud není použitelná z důvodu žádné sexuální aktivity. Skóre každé domény bylo vypočítáno sečtením skóre každé položky v doméně a vynásobením faktorem domény. Pro všechny domény vyšší hodnoty znamenají lepší sexuální funkce, a to podle následujícího:

Touha (2 otázky): skóre domény se pohybuje od 1,2 do 6; Vzrušení (4 otázky): skóre domény se pohybuje od 0 do 6; Mazání (4 otázky): skóre domény se pohybuje od 0 do 6; Orgasmus (3 otázky): skóre domény se pohybuje od 0 do 6; Spokojenost (3 otázky): skóre domény se pohybuje od 0,8 do 6; Bolest (3 otázky): skóre domény se pohybuje od 0 do 6.

Změna od výchozího stavu v inventáři urinární tísně (UDI) – 6 celkové skóre

Přítomnost nebo nepřítomnost urinárních symptomů byla hodnocena pomocí Urinary Distress Inventory (UDI)-6. Příznaky zahrnují časté močení, únik moči související s pocitem naléhavosti, únik moči související s fyzickou aktivitou, kašláním nebo kýcháním, úniky malého množství moči, potíže s vyprazdňováním močového měchýře a bolest a nepohodlí v dolní části břicha nebo genitálií. Pokud byl přítomen příznak, byli účastníci požádáni, aby zhodnotili míru, do jaké je obtěžoval, na následující 4bodové škále:

1. = přítomný, ale vůbec ji neobtěžuje;
2. = přítomný a mírně ji obtěžuje;
3. = přítomný a obtěžuje ji středně;
4. = přítomný a velmi ji obtěžuje. Celkové skóre bylo vypočteno sečtením 6 skóre dohromady (Nepřítomný = 0) a pohybuje se od 0 do 24, přičemž nižší hodnoty indikují menší potíže s močením.

Změna od výchozí hodnoty v kostním sialoproteinu v týdnu 12

Sérový kostní sialoprotein (BSP) byl měřen jako marker kostní resorpce.

Změna od výchozí hodnoty v C-telopeptidu kolagenu typu I (CTX) v týdnu 12

C-telopeptid kolagenu typu I byl měřen jako marker kostní resorpce.

Změna výchozí hodnoty deoxypyridinolinu v týdnu 12

Deoxypyridinolin byl měřen jako marker kostní resorpce.

Změna od výchozí hodnoty v N-telopeptidu kolagenu typu I (NTX) v týdnu 12

N-telopeptid kolagenu typu I byl měřen jako marker kostní resorpce.

Změna od výchozí hodnoty kyselé fosfatázy rezistentní na tartrát 5b v týdnu 12

Kyselá fosfatáza 5b rezistentní na vínan byla měřena jako marker kostní resorpce.

Změna alkalické fosfatázy od základní hodnoty v týdnu 12

Alkalická fosfatáza byla měřena jako marker tvorby kosti.

Změna od výchozí hodnoty alkalické fosfatázy specifické pro kosti v týdnu 12

Jako marker tvorby kosti byla měřena alkalická fosfatáza specifická pro kosti.

Změna Osteokalcinu od výchozí hodnoty v týdnu 12

Osteokalcin byl měřen jako marker pro tvorbu kosti.

Změna od výchozí hodnoty v N-terminálním propeptidu prokolagenu 1 (P1NP) v týdnu 12

Prokolagen 1 N-terminální propeptid byl měřen jako marker tvorby kosti.

Průměrný počet dnů používání maziva za týden

Průměrný počet dní/týden, kdy bylo mazivo používáno, jak je zdokumentováno účastníky v elektronickém denním deníku.

Průměrný počet dnů pohlavního styku za týden

Průměrný počet dní/týdnů pohlavního styku zaznamenaný účastníky v elektronickém denním deníku.

Celková spokojenost s léčbou ve 12. týdnu

Účastníci byli požádáni, aby zaznamenali svou celkovou spokojenost s léčbou do elektronického deníku podle následujících kategorií: Velmi spokojeni, Středně spokojeni, Přibližně stejně spokojeni a nespokojeni, Středně nespokojeni a Velmi nespokojeni.

Změna od výchozí hodnoty estradiolu v týdnu 12

Změna folikuly stimulujícího hormonu od výchozí hodnoty v týdnu 12

Změna od výchozí hodnoty v luteinizačním hormonu v týdnu 12

Změna od výchozí hodnoty globulinu vázajícího pohlavní hormony v týdnu 12

Změna od výchozí hodnoty testosteronu v týdnu 12

Změna volného testosteronu oproti výchozí hodnotě v týdnu 12