Badanie oceniające ospemifen u pacjentek z umiarkowaną do ciężkiej suchością pochwy spowodowaną menopauzą

Eksperymentalny: Ospemifen

Uczestnicy będą przyjmować jedną tabletkę ospemifenu 60 mg doustnie, raz dziennie przez 12 tygodni.

Lek: Ospemifen

Tabletka 60 mg

Inne nazwy:

• Osphena®

Komparator placebo: Placebo

Uczestnicy będą przyjmować doustnie jedną tabletkę odpowiedniego placebo raz dziennie przez 12 tygodni.

Lek: Placebo

Tabletka identyczna jak tabletka ospemifenu bez leku

Zmiana w stosunku do wartości początkowej procentu komórek przypodstawnych we wskaźniku dojrzewania wymazu z pochwy w 12. tygodniu

Komórki przypodstawne to niedojrzałe komórki płaskonabłonkowe w wyściółce pochwy. Przewaga komórek przypodstawnych wskazuje na brak stymulacji estrogenowej i zanik pochwy.

Próbki wymazu z pochwy pobrano ze środkowej jednej trzeciej bocznej ściany pochwy i oceniono w centralnym laboratorium przez wykwalifikowanego patologa.

Zmniejszenie liczby komórek przypodstawnych wskazuje na poprawę atrofii pochwy. Do obliczenia średnich najmniejszych kwadratów (LS) zastosowano model efektów mieszanych dla modelu powtarzanych pomiarów (MMRM).

Zmiana w stosunku do wartości początkowej procentowej zawartości komórek powierzchownych we wskaźniku dojrzewania wymazu z pochwy w 12. tygodniu

Komórki powierzchowne to dojrzałe komórki płaskonabłonkowe wyściółki pochwy, których liczba może się zmniejszyć po menopauzie, powodując zanik sromu i pochwy.

Próbki wymazu z pochwy pobrano ze środkowej jednej trzeciej bocznej ściany pochwy i oceniono w centralnym laboratorium przez wykwalifikowanego patologa.

Wzrost liczby komórek powierzchownych wskazuje na poprawę atrofii.

Do obliczenia średnich najmniejszych kwadratów (LS) zastosowano model efektów mieszanych dla modelu powtarzanych pomiarów (MMRM).

Zmiana od wartości początkowej pH pochwy w 12. tygodniu

Skala pH mieści się w zakresie od 0 do 14. pH 7 jest obojętne, poniżej 7 jest kwaśne, a powyżej 7 jest zasadowe. Typowe pH pochwy u kobiet w wieku rozrodczym wynosi od 3,5 do 4,5, a po menopauzie wzrasta do > 4,5.

Badacz zmierzył pH pochwy za pomocą paska wskaźnikowego pH w środkowej jednej trzeciej ściany pochwy.

Do obliczenia średnich najmniejszych kwadratów (LS) zastosowano model efektów mieszanych dla modelu powtarzanych pomiarów (MMRM).

Zmiana nasilenia najbardziej uciążliwych objawów (MBS) suchości pochwy w 12. tygodniu w porównaniu z wartością wyjściową

Nasilenie najbardziej uciążliwego objawu suchości pochwy zostało ocenione przez uczestniczki za pomocą kwestionariusza VVA jako brak = 0, łagodne = 1, umiarkowane = 2 i ciężkie = 3.

Liczba uczestników ze zdarzeniami niepożądanymi

Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem (AE) zdefiniowano jako zdarzenia niepożądane, które badacz uznał za związane z badanym produktem leczniczym, dla których związek przyczynowy z badanym lekiem można racjonalnie wyjaśnić.

Poważne zdarzenie niepożądane (SAE) definiuje się jako każde zdarzenie niepożądane występujące po dowolnej dawce, które spowodowało którykolwiek z następujących skutków:

• Śmierć
• Warunki zagrażające życiu
• Hospitalizacja lub przedłużenie istniejącej hospitalizacji w celu leczenia
• Trwała lub znacząca niepełnosprawność/niezdolność
• Wrodzona anomalia/wada wrodzona
• Inne stany ważne z medycznego punktu widzenia, które w oparciu o ocenę lekarską mogą zagrażać zdrowiu uczestnika i mogą wymagać interwencji medycznej w celu zapobieżenia jednemu z wyżej wymienionych skutków.

Zmiana w stosunku do wartości początkowej procentu komórek przypodstawnych we wskaźniku dojrzewania wymazu z pochwy w 4. i 8. tygodniu

Komórki przypodstawne to niedojrzałe komórki płaskonabłonkowe w wyściółce pochwy. Przewaga komórek przypodstawnych wskazuje na brak stymulacji estrogenowej i zanik pochwy. Próbki wymazu z pochwy pobrano ze środkowej jednej trzeciej bocznej ściany pochwy i oceniono w centralnym laboratorium przez wykwalifikowanego patologa. Zmniejszenie liczby komórek przypodstawnych wskazuje na poprawę atrofii pochwy.

Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej procentowej zawartości komórek powierzchownych we wskaźniku dojrzewania wymazu z pochwy w 4. i 8. tygodniu

Komórki powierzchowne to dojrzałe komórki płaskonabłonkowe wyściółki pochwy, których liczba może się zmniejszyć po menopauzie, powodując zanik sromu i pochwy. Próbki wymazu z pochwy pobrano ze środkowej jednej trzeciej bocznej ściany pochwy i oceniono w centralnym laboratorium przez wykwalifikowanego patologa. Wzrost liczby komórek powierzchownych wskazuje na poprawę atrofii.

Zmiana pH pochwy w stosunku do linii podstawowej

Skala pH mieści się w zakresie od 0 do 14. pH 7 jest obojętne, poniżej 7 jest kwaśne, a powyżej 7 jest zasadowe. Typowe pH pochwy u kobiet w wieku rozrodczym wynosi od 3,5 do 4,5, a po menopauzie wzrasta do > 4,5. Badacz zmierzył pH pochwy za pomocą paska wskaźnikowego pH w środkowej jednej trzeciej ściany pochwy.

Zmiana nasilenia najbardziej uciążliwych objawów (MBS) suchości pochwy w tygodniach 4. i 8. w porównaniu z wartością wyjściową

Nasilenie najbardziej uciążliwego objawu suchości pochwy zostało ocenione przez uczestniczki za pomocą kwestionariusza VVA jako brak = 0, łagodne = 1, umiarkowane = 2 i ciężkie = 3.

Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej w przypadku podrażnienia lub swędzenia pochwy i/lub sromu

Nasilenie podrażnienia lub swędzenia pochwy i/lub sromu zostało ocenione przez uczestniczkę za pomocą kwestionariusza VVA jako brak = 0, łagodne = 1, umiarkowane = 2 i ciężkie = 3.

Zmiana od linii podstawowej w przypadku trudnego lub bolesnego oddawania moczu

Nasilenie trudnego lub bolesnego oddawania moczu zostało ocenione przez uczestnika za pomocą kwestionariusza VVA jako brak = 0, łagodne = 1, umiarkowane = 2 i ciężkie = 3.

Zmiana od wartości wyjściowej w bólu pochwy związanym z aktywnością seksualną

Nasilenie bólu pochwy związanego z aktywnością seksualną zostało ocenione przez uczestniczkę za pomocą kwestionariusza VVA jako brak = 0, łagodny = 1, umiarkowany = 2 i ciężki = 3.

Zmiana od wartości wyjściowej w krwawieniu z pochwy związanym z aktywnością seksualną

Nasilenie krwawienia z pochwy związanego z aktywnością seksualną zostało ocenione przez uczestniczkę za pomocą kwestionariusza VVA jako brak = 0, łagodne = 1, umiarkowane = 2 i ciężkie = 3.

Zmiana wartości dojrzałości względem linii bazowej

Wartość dojrzewania jest wskaźnikiem stopnia dojrzałości osiąganego przez nabłonek pochwy.

Próbki wymazu z pochwy pobrano ze środkowej jednej trzeciej bocznej ściany pochwy i oceniono w centralnym laboratorium przez wykwalifikowanego patologa. Zliczono komórki parapodstawne (P), komórki pośrednie (I) i komórki powierzchowne (S), a wyniki wyrażono jako wartość dojrzewania (MV), przy czym komórkom powierzchownym przypisano wartość punktową 1, 0, komórkom pośrednim przypisano wartość punktową 0,5, a komórkom przypodstawnym przypisano wartość punktową równą 0. Wartość dojrzewania (MV) zdefiniowano jako:

(procent komórek powierzchniowych * 1) + (procent komórek pośrednich * 0,5) + (procent komórek przypodstawnych * 0).

Niższe MV wskazuje na niższy efekt estrogenu.

Odsetek uczestników, u których wystąpiła odpowiedź w 4., 8. i 12. tygodniu

Uczestnik został zdefiniowany jako odpowiadający, jeśli spełnione zostały wszystkie poniższe warunki:

• Wzrost wartości dojrzewania od wartości początkowej o co najmniej 10
• Spadek od wartości początkowej pH pochwy o co najmniej 0,5
• Poprawa w stosunku do wartości wyjściowej (zmniejszenie nasilenia) o co najmniej 1 punkt w przypadku najbardziej dokuczliwego objawu, jakim jest suchość pochwy

Zmiana od wartości początkowej w Indeksie Zdrowia Pochwy

Badacz dokonał oceny pochwy, oceniając ogólną elastyczność, wydzielanie płynów, pH, stan błony śluzowej nabłonka oraz wilgotność. Nasilenie każdej cechy oceniano za pomocą 5-stopniowej skali od 1 (najgorszy) do 5 (najlepszy). Całkowity wynik został obliczony jako suma 5 indywidualnych wyników i mieści się w zakresie od 5 do 25, gdzie wyższe wyniki wskazują na lepszy stan zdrowia pochwy

Zmiana od wartości początkowej w Indeksie Zdrowia Sromu

Badacz przeprowadził oględziny sromu, oceniając wargi sromowe większe i mniejsze, łechtaczkę, wygląd i elastyczność wejścia do pochwy, kolor, dyskomfort i ból oraz obecność innych zmian (np. wybroczyny, otarcia, owrzodzenia itp.). Nasilenie każdej cechy oceniano na 4-punktowej skali, gdzie 0 = normalne, 1 = łagodne, 2 = umiarkowane i 3 = ciężkie. Całkowity wynik został obliczony przez dodanie 7 indywidualnych wyników i mieści się w zakresie od 0 do 21, gdzie niższe wyniki wskazują na lepszy stan zdrowia sromu. Ujemna zmiana w stosunku do wartości wyjściowej wskazuje na poprawę.

Zmiana od wartości początkowej w całkowitym wyniku obrazowania pochwy i sromu w 12. tygodniu

Obrazowanie sromu i pochwy zostało wykonane przez przeszkolony personel ośrodka zgodnie ze standardową procedurą. Fotografie zostały ocenione przez niezależny panel recenzentów (IPR) w sposób zaślepiony. Dziewięć parametrów (wargi sromowe większe, wargi sromowe mniejsze, łechtaczka, cewka moczowa, wejście i elastyczność, kolor, rumień, wilgotność i inne zmiany (wybroczyny, otarcia, owrzodzenia itp.)) oceniono w skali od 0 (normalne/brak) do 3 (poważne). Całkowity wynik został obliczony na podstawie sumy 9 indywidualnych wyników i mieścił się w zakresie od 0 do 27, przy czym niższe wartości wskazywały na lepszy stan zdrowia sromu i pochwy; ujemna zmiana w stosunku do wartości wyjściowej wskazuje na poprawę.

Zmiana od wartości początkowej w całkowitym wyniku wskaźnika funkcji seksualnych kobiet

Wskaźnik funkcji seksualnych kobiet składa się z 19 pytań podzielonych na 6 domen (pożądanie, podniecenie, lubrykacja, orgazm, satysfakcja i ból), na które respondent odpowiada w 5-stopniowej skali od 1 do 5. W stosownych przypadkach niektóre pytania zawierają również opcję 0, jeśli pytanie nie ma zastosowania z powodu braku aktywności seksualnej. Każdy wynik domeny został obliczony przez dodanie wyników każdego elementu w domenie i pomnożenie przez współczynnik domeny. Całkowity wynik został obliczony przez zsumowanie wyniku każdej domeny i mieści się w zakresie od 2 do 36, przy czym wyższe wartości wskazują na lepszą funkcję seksualną.

Zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w wynikach domeny wskaźnika funkcji seksualnych kobiet w 12. tygodniu

Wskaźnik funkcji seksualnych kobiet składa się z 19 pytań podzielonych na 6 domen (pożądanie, podniecenie, lubrykacja, orgazm, satysfakcja i ból), na które uczestniczka odpowiada w skali od 1 do 5. W stosownych przypadkach niektóre pytania zawierają również opcję 0, jeśli nie dotyczy z powodu braku aktywności seksualnej. Każdy wynik domeny został obliczony przez dodanie wyników każdego elementu w domenie i pomnożenie przez współczynnik domeny. We wszystkich domenach wyższe wartości wskazują na lepszą funkcję seksualną, zgodnie z następującym wzorem:

Pragnienie (2 pytania): ocena domeny waha się od 1,2 do 6; Pobudzenie (4 pytania): wynik domeny mieści się w zakresie od 0 do 6; Smarowanie (4 pytania): ocena domeny mieści się w zakresie od 0 do 6; Orgazm (3 pytania): ocena domeny mieści się w zakresie od 0 do 6; Satysfakcja (3 pytania): ocena domeny waha się od 0,8 do 6; Ból (3 pytania): ocena domeny mieści się w zakresie od 0 do 6.

Zmiana w porównaniu z wartością wyjściową w Inwentarzu zaburzeń moczowych (UDI) — 6 punktów całkowitych

Obecność lub brak objawów ze strony układu moczowego oceniano za pomocą kwestionariusza Urinary Distress Inventory (UDI)-6. Objawy obejmują częste oddawanie moczu, wyciek moczu związany z uczuciem parcia na mocz, wyciek moczu związany z aktywnością fizyczną, kaszlem lub kichaniem, wyciek niewielkich ilości moczu, trudności z opróżnianiem pęcherza oraz ból i dyskomfort w dolnej części brzucha lub okolicy narządów płciowych. Jeśli objaw był obecny, uczestnicy zostali poproszeni o ocenę stopnia, w jakim im to przeszkadzało w następującej 4-stopniowej skali:

1. = obecny, ale wcale jej nie przeszkadza;
2. = obecny i trochę jej przeszkadza;
3. = obecny i przeszkadza jej umiarkowanie;
4. = obecny i bardzo ją niepokoi. Całkowity wynik został obliczony przez zsumowanie 6 wyników (nieobecny = 0) i mieści się w zakresie od 0 do 24, przy czym niższe wartości wskazują na mniejsze problemy z oddawaniem moczu.

Zmiana w stosunku do wartości początkowej sialoproteiny kostnej w 12. tygodniu

Zmierzono sialoproteinę kości (BSP) w surowicy jako marker resorpcji kości.

Zmiana w stosunku do wartości wyjściowych C-telopeptydu kolagenu typu I (CTX) w 12. tygodniu

Zmierzono C-telopeptyd kolagenu typu I jako marker resorpcji kości.

Zmiana dezoksypirydynoliny w stosunku do wartości wyjściowej w 12. tygodniu

Dezoksypirydynolinę oznaczano jako marker resorpcji kości.

Zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w N-telopeptydzie kolagenu typu I (NTX) w 12. tygodniu

N-telopeptyd kolagenu typu I oznaczano jako marker resorpcji kości.

Zmiana od wartości początkowej kwaśnej fosfatazy 5b opornej na winian w 12. tygodniu

Zmierzono oporną na winiany kwaśną fosfatazę 5b jako marker resorpcji kości.

Zmiana od wartości początkowej fosfatazy alkalicznej w tygodniu 12

Zmierzono fosfatazę alkaliczną jako marker tworzenia kości.

Zmiana w stosunku do wartości początkowej fosfatazy alkalicznej swoistej dla kości w 12. tygodniu

Zmierzono specyficzną dla kości fosfatazę alkaliczną jako marker tworzenia kości.

Zmiana poziomu osteokalcyny w stosunku do wartości wyjściowych w 12. tygodniu

Osteokalcynę mierzono jako marker tworzenia kości.

Zmiana w stosunku do wartości początkowej prokolagenu 1 N-końcowego propeptydu (P1NP) w 12. tygodniu

N-końcowy propeptyd prokolagenu 1 mierzono jako marker tworzenia kości.

Średnia liczba dni używania smaru w tygodniu

Średnia liczba dni/tygodni, w których lubrykant był używany, udokumentowana przez uczestników w elektronicznym dzienniku.

Średnia liczba dni stosunku w tygodniu

Średnia liczba dni/tygodni współżycia odnotowana przez uczestniczki w elektronicznym dzienniczku.

Ogólne zadowolenie z leczenia w 12. tygodniu

Uczestnicy zostali poproszeni o zapisanie ogólnego zadowolenia z leczenia w dzienniku elektronicznym według następujących kategorii: bardzo zadowolony, średnio zadowolony, mniej więcej tak samo zadowolony i niezadowolony, średnio niezadowolony i bardzo niezadowolony.

Zmiana estradiolu w stosunku do wartości początkowej w 12. tygodniu

Zmiana od wartości początkowej hormonu folikulotropowego w 12. tygodniu

Zmiana poziomu hormonu luteinizującego w stosunku do wartości wyjściowych w 12. tygodniu

Zmiana od wartości początkowej globuliny wiążącej hormony płciowe w 12. tygodniu

Zmiana poziomu testosteronu w stosunku do wartości wyjściowych w 12. tygodniu

Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej w wolnym testosteronie w 12. tygodniu