Studie zur Bewertung von Ospemifen bei Patientinnen mit mittelschwerer bis schwerer vaginaler Trockenheit aufgrund der Menopause

Experimental: Ospemifen

Die Teilnehmer nehmen 12 Wochen lang einmal täglich eine Tablette Ospemifen 60 mg oral ein.

Arzneimittel: Ospemifen

60 mg Tablette

Andere Namen:

• Osphena®

Placebo-Komparator: Placebo

Die Teilnehmer nehmen 12 Wochen lang einmal täglich eine Tablette des passenden Placebos oral ein.

Arzneimittel: Placebo

Tablette identisch mit der Ospemifen-Tablette ohne Wirkstoff

Veränderung des Prozentsatzes der Parabasalzellen im Reifungsindex des Vaginalabstrichs gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12

Parabasalzellen sind unreife Plattenepithelzellen in der Schleimhaut der Vagina. Ein Vorherrschen parabasaler Zellen weist auf das Fehlen einer östrogenen Stimulation und eine vaginale Atrophie hin.

Aus dem mittleren Drittel der lateralen Vaginalwand wurden Vaginalabstriche entnommen und in einem Zentrallabor durch einen qualifizierten Pathologen ausgewertet.

Eine Abnahme der parabasalen Zellen weist auf eine Verbesserung der vaginalen Atrophie hin. Zur Berechnung der Mittelwerte der kleinsten Quadrate (LS) wurde ein Modell mit gemischten Effekten für wiederholte Messungen (MMRM) verwendet.

Veränderung des Prozentsatzes oberflächlicher Zellen im Reifungsindex des Vaginalabstrichs gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12

Oberflächliche Zellen sind reife Plattenepithelzellen in der Vaginalschleimhaut, deren Anzahl nach der Menopause abnehmen kann, was zu einer vulvovaginalen Atrophie führt.

Aus dem mittleren Drittel der lateralen Vaginalwand wurden Vaginalabstriche entnommen und in einem Zentrallabor durch einen qualifizierten Pathologen ausgewertet.

Eine Zunahme der Anzahl oberflächlicher Zellen zeigt eine Verbesserung der Atrophie an.

Zur Berechnung der Mittelwerte der kleinsten Quadrate (LS) wurde ein Modell mit gemischten Effekten für wiederholte Messungen (MMRM) verwendet.

Veränderung des vaginalen pH-Werts gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12

Die pH-Skala reicht von 0 bis 14. Ein pH-Wert von 7 ist neutral, kleiner als 7 ist sauer und größer als 7 ist basisch. Ein typischer vaginaler pH-Wert bei Frauen im gebärfähigen Alter liegt zwischen 3,5 und 4,5 und steigt nach der Menopause auf > 4,5 an.

Der vaginale pH-Wert wurde vom Prüfarzt unter Verwendung eines pH-Indikatorstreifens im mittleren Drittel der Vaginalwand gemessen.

Zur Berechnung der Mittelwerte der kleinsten Quadrate (LS) wurde ein Modell mit gemischten Effekten für wiederholte Messungen (MMRM) verwendet.

Veränderung des Schweregrads des selbstberichteten störendsten Symptoms (MBS) der vaginalen Trockenheit gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12

Die Schwere des lästigsten Symptoms vaginaler Trockenheit wurde von der Teilnehmerin anhand des VVA-Fragebogens als keine = 0, leicht = 1, mäßig = 2 und schwer = 3 bewertet.

Anzahl der Teilnehmer mit unerwünschten Ereignissen

Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (AEs) wurden als UEs definiert, die nach Ansicht des Prüfarztes mit dem Prüfpräparat in Zusammenhang stehen und für die ein kausaler Zusammenhang mit dem Studienmedikament vernünftig erklärt werden konnte.

Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE) ist definiert als jedes AE, das bei einer beliebigen Dosis auftritt und zu einem der folgenden Ergebnisse geführt hat:

• Tod
• Lebensbedrohlicher Zustand
• Krankenhausaufenthalt oder Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthalts zur Behandlung
• Anhaltende oder erhebliche Behinderung/Unfähigkeit
• Angeborene Anomalie/Geburtsfehler
• Andere medizinisch wichtige Bedingungen, die nach ärztlichem Ermessen die Gesundheit des Teilnehmers gefährden können und möglicherweise einen medizinischen Eingriff erfordern, um eines der oben aufgeführten Ergebnisse zu verhindern.

Veränderung des Prozentsatzes der Parabasalzellen im Reifungsindex des Vaginalabstrichs gegenüber dem Ausgangswert in den Wochen 4 und 8

Parabasalzellen sind unreife Plattenepithelzellen in der Schleimhaut der Vagina. Ein Vorherrschen parabasaler Zellen weist auf das Fehlen einer östrogenen Stimulation und eine vaginale Atrophie hin. Aus dem mittleren Drittel der lateralen Vaginalwand wurden Vaginalabstriche entnommen und in einem Zentrallabor durch einen qualifizierten Pathologen ausgewertet. Eine Abnahme der parabasalen Zellen weist auf eine Verbesserung der vaginalen Atrophie hin.

Veränderung des Prozentsatzes oberflächlicher Zellen im Reifungsindex des Vaginalabstrichs gegenüber dem Ausgangswert in den Wochen 4 und 8

Oberflächliche Zellen sind reife Plattenepithelzellen in der Vaginalschleimhaut, deren Anzahl nach der Menopause abnehmen kann, was zu einer vulvovaginalen Atrophie führt. Aus dem mittleren Drittel der lateralen Vaginalwand wurden Vaginalabstriche entnommen und in einem Zentrallabor durch einen qualifizierten Pathologen ausgewertet. Eine Zunahme der Anzahl oberflächlicher Zellen zeigt eine Verbesserung der Atrophie an.

Änderung des vaginalen pH-Werts gegenüber der Grundlinie

Die pH-Skala reicht von 0 bis 14. Ein pH-Wert von 7 ist neutral, kleiner als 7 ist sauer und größer als 7 ist basisch. Ein typischer vaginaler pH-Wert bei Frauen im gebärfähigen Alter liegt zwischen 3,5 und 4,5 und steigt nach der Menopause auf > 4,5 an. Der vaginale pH-Wert wurde vom Prüfarzt unter Verwendung eines pH-Indikatorstreifens im mittleren Drittel der Vaginalwand gemessen.

Veränderung des Schweregrads des selbstberichteten störendsten Symptoms (MBS) der vaginalen Trockenheit gegenüber dem Ausgangswert in den Wochen 4 und 8

Die Schwere des lästigsten Symptoms vaginaler Trockenheit wurde von der Teilnehmerin anhand des VVA-Fragebogens als keine = 0, leicht = 1, mäßig = 2 und schwer = 3 bewertet.

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bei vaginaler und/oder vulvärer Reizung oder Juckreiz

Der Schweregrad der vaginalen und/oder vulvären Reizung oder des Juckreizes wurde von der Teilnehmerin anhand des VVA-Fragebogens als keine = 0, leicht = 1, mäßig = 2 und schwer = 3 bewertet.

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bei schwierigem oder schmerzhaftem Wasserlassen

Der Schweregrad des schwierigen oder schmerzhaften Wasserlassens wurde von den Teilnehmern anhand des VVA-Fragebogens als keine = 0, leicht = 1, mäßig = 2 und schwer = 3 bewertet.

Veränderung der vaginalen Schmerzen im Zusammenhang mit sexueller Aktivität gegenüber dem Ausgangswert

Die Schwere der vaginalen Schmerzen im Zusammenhang mit sexueller Aktivität wurde von der Teilnehmerin anhand des VVA-Fragebogens als keine = 0, leicht = 1, mäßig = 2 und schwer = 3 bewertet.

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bei vaginalen Blutungen im Zusammenhang mit sexueller Aktivität

Die Schwere der vaginalen Blutungen im Zusammenhang mit sexueller Aktivität wurde von der Teilnehmerin anhand des VVA-Fragebogens als keine = 0, leicht = 1, mäßig = 2 und schwer = 3 bewertet.

Änderung des Reifungswerts gegenüber dem Ausgangswert

Der Reifungswert ist ein Indikator für den erreichten Reifungsgrad des Vaginalepithels.

Aus dem mittleren Drittel der lateralen Vaginalwand wurden Vaginalabstriche entnommen und im Zentrallabor durch einen qualifizierten Pathologen ausgewertet. Parabasalzellen (P), intermediäre Zellen (I) und oberflächliche Zellen (S) wurden gezählt und die Ergebnisse als Reifungswert (MV) ausgedrückt, wobei oberflächlichen Zellen ein Punktwert von 1,0 und intermediären Zellen ein Punktwert zugewiesen wurde von 0,5 und Parabasalzellen wurde ein Punktwert von 0 zugewiesen. Der Reifungswert (MW) wurde definiert als:

(Prozentsatz oberflächlicher Zellen * 1) + (Prozentsatz intermediärer Zellen * 0,5) + (Prozentsatz parabasaler Anrufe * 0).

Ein niedrigerer MV zeigt einen niedrigeren Östrogeneffekt an.

Prozentsatz der Teilnehmer, die in Woche 4, Woche 8 und Woche 12 Responder waren

Ein Teilnehmer wurde als Responder definiert, wenn alle folgenden Bedingungen erfüllt waren:

• Steigerung des Reifungswertes um mindestens 10 gegenüber dem Ausgangswert
• Abnahme des vaginalen pH-Werts um mindestens 0,5 gegenüber dem Ausgangswert
• Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert (Abnahme des Schweregrads) um mindestens 1 Punkt beim lästigsten Symptom der vaginalen Trockenheit

Änderung des Vaginal Health Index gegenüber dem Ausgangswert

Der Prüfarzt führte eine Bewertung der Vagina durch und bewertete die Gesamtelastizität, die Flüssigkeitssekretion, den pH-Wert, den Zustand der Epithelschleimhaut und die Feuchtigkeit. Der Schweregrad jedes Merkmals wurde anhand einer 5-stufigen Skala von 1 (am schlechtesten) bis 5 (am besten) bewertet. Der Gesamtscore wurde als Summe der 5 Einzelscores berechnet und reicht von 5 bis 25, wobei höhere Scores eine bessere vaginale Gesundheit anzeigen

Änderung des Vulva-Gesundheitsindex gegenüber dem Ausgangswert

Der Untersucher führte eine visuelle Untersuchung der Vulva durch und beurteilte die großen und kleinen Schamlippen, die Klitoris, das Aussehen und die Elastizität des Introitus, die Farbe, das Unbehagen und den Schmerz sowie das Vorhandensein anderer Befunde (z. B. Petechien, Exkoriationen, Geschwüre usw.). Der Schweregrad jedes Merkmals wurde auf einer 4-Punkte-Skala als 0 = normal, 1 = leicht, 2 = mäßig und 3 = schwer bewertet. Der Gesamtscore wurde durch Addition der 7 Einzelscores berechnet und reicht von 0 bis 21, wobei niedrigere Scores eine bessere Gesundheit der Vulva anzeigen. Eine negative Veränderung gegenüber dem Ausgangswert weist auf eine Verbesserung hin.

Änderung des Gesamtscores der vulvovaginalen Bildgebung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12

Die vulvovaginale Bildgebung wurde von geschultem Personal vor Ort nach einem Standardverfahren durchgeführt. Fotos wurden von einem Independent Panel Review (IPR) verblindet bewertet. Neun Parameter (große Schamlippen, kleine Schamlippen, Klitoris, Harnröhre, Introitus und Elastizität, Farbe, Erythem, Feuchtigkeit und andere Befunde (Petechien, Exkoriation, Ulzeration etc.)) wurden auf einer Skala von 0 (normal/keine) bis bewertet 3 (schwer). Die Gesamtpunktzahl wurde aus der Summe der 9 Einzelpunktzahlen berechnet und reichte von 0 bis 27, wobei niedrigere Werte eine bessere vulvovaginale Gesundheit anzeigen; eine negative Änderung gegenüber dem Ausgangswert weist auf eine Verbesserung hin.

Änderung der Gesamtpunktzahl des Female Sexual Function Index gegenüber dem Ausgangswert

Der Female Sexual Function Index besteht aus 19 Fragen, die in 6 Bereiche (Verlangen, Erregung, Schmierung, Orgasmus, Zufriedenheit und Schmerz) eingeteilt sind und von der Teilnehmerin auf einer 5-Punkte-Skala von 1 bis 5 beantwortet werden. Gegebenenfalls enthalten einige Fragen auch die Option 0, wenn eine Frage aufgrund fehlender sexueller Aktivität nicht zutreffend ist. Jede Domänenpunktzahl wurde berechnet, indem die Punktzahlen jedes Elements in der Domäne addiert und mit einem Domänenfaktor multipliziert wurden. Die Gesamtpunktzahl wurde durch Summieren jeder Domänenpunktzahl berechnet und reicht von 2 bis 36, wobei höhere Werte eine bessere sexuelle Funktion anzeigen.

Änderung gegenüber dem Ausgangswert in den Domain-Scores des Female Sexual Function Index in Woche 12

Der Female Sexual Function Index besteht aus 19 Fragen, die in 6 Bereiche (Verlangen, Erregung, Schmierung, Orgasmus, Zufriedenheit und Schmerz) eingeteilt sind und von der Teilnehmerin auf einer Skala von 1 bis 5 beantwortet werden. Gegebenenfalls enthalten einige Fragen auch eine Option von 0, wenn aufgrund fehlender sexueller Aktivität nicht zutreffend. Jede Domänenpunktzahl wurde berechnet, indem die Punktzahlen jedes Elements in der Domäne addiert und mit einem Domänenfaktor multipliziert wurden. Für alle Bereiche weisen höhere Werte auf eine bessere sexuelle Funktion hin, wie folgt:

Wunsch (2 Fragen): Domain-Score reicht von 1,2 bis 6; Erregung (4 Fragen): Bereichswert reicht von 0 bis 6; Schmierung (4 Fragen): Bereichspunktzahl reicht von 0 bis 6; Orgasmus (3 Fragen): Domänenpunktzahl reicht von 0 bis 6; Zufriedenheit (3 Fragen): Domain-Score reicht von 0,8 bis 6; Schmerz (3 Fragen): Domänenpunktzahl reicht von 0 bis 6.

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert im Urinary Distress Inventory (UDI)-6 Gesamtpunktzahl

Das Vorhandensein oder Nichtvorhandensein von Harnsymptomen wurde anhand des Urinary Distress Inventory (UDI)-6 beurteilt. Zu den Symptomen gehören häufiges Wasserlassen, Urinverlust im Zusammenhang mit dem Gefühl von Drang, Urinverlust im Zusammenhang mit körperlicher Aktivität, Husten oder Niesen, kleiner Urinverlust, Schwierigkeiten beim Entleeren der Blase sowie Schmerzen und Beschwerden im unteren Bauch- oder Genitalbereich. Wenn ein Symptom vorhanden war, wurden die Teilnehmer gebeten, den Grad ihrer Beeinträchtigung anhand der folgenden 4-Punkte-Skala einzuschätzen:

1. = vorhanden, stört sie aber überhaupt nicht;
2. = vorhanden und stört sie etwas;
3. = anwesend und stört sie mäßig;
4. = vorhanden und stört sie sehr. Die Gesamtpunktzahl wurde durch Addieren der 6 Punktzahlen berechnet (abwesend = 0) und reicht von 0 bis 24, wobei niedrigere Werte weniger Harnbeschwerden anzeigen.

Veränderung des Knochen-Sialoproteins gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12

Serum-Bone-Sialoprotein (BSP) wurde als Marker der Knochenresorption gemessen.

Veränderung des Typ-I-Kollagen-C-Telopeptids (CTX) gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12

Kollagen C-Telopeptid Typ I wurde als Marker der Knochenresorption gemessen.

Veränderung von Deoxypyridinolin gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12

Als Marker für die Knochenresorption wurde Deoxypyridinolin gemessen.

Veränderung des Typ-I-Kollagen-N-Telopeptids (NTX) gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12

Kollagen-N-Telopeptid vom Typ I wurde als Marker der Knochenresorption gemessen.

Änderung der Tartrat-resistenten sauren Phosphatase 5b gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12

Als Marker der Knochenresorption wurde die tartratresistente saure Phosphatase 5b gemessen.

Veränderung der alkalischen Phosphatase gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12

Als Marker für die Knochenbildung wurde die alkalische Phosphatase gemessen.

Veränderung der knochenspezifischen alkalischen Phosphatase gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12

Als Marker für die Knochenbildung wurde knochenspezifische alkalische Phosphatase gemessen.

Änderung von Osteocalcin gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12

Osteocalcin wurde als Marker für die Knochenbildung gemessen.

Änderung des N-terminalen Propeptids (P1NP) von Prokollagen 1 gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12

Prokollagen 1 N-terminales Propeptid wurde als Marker der Knochenbildung gemessen.

Durchschnittliche Schmiermittelnutzungstage pro Woche

Die durchschnittliche Anzahl der Tage/Woche, an denen Schmiermittel verwendet wurde, wie von den Teilnehmern in einem elektronischen Tagebuch dokumentiert.

Durchschnittliche Tage des Geschlechtsverkehrs pro Woche

Die durchschnittliche Anzahl der Tage/Woche des Geschlechtsverkehrs, wie von den Teilnehmern in einem elektronischen Tagebuch aufgezeichnet.

Gesamtzufriedenheit mit der Behandlung in Woche 12

Die Teilnehmer wurden gebeten, ihre allgemeine Zufriedenheit mit der Behandlung in einem elektronischen Tagebuch nach den folgenden Kategorien festzuhalten: sehr zufrieden, mäßig zufrieden, ungefähr gleich zufrieden und unzufrieden, mäßig unzufrieden und sehr unzufrieden.

Änderung von Estradiol gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12

Veränderung des follikelstimulierenden Hormons gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12

Veränderung des luteinisierenden Hormons gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12

Veränderung des Sexualhormon-bindenden Globulins gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert des Testosterons in Woche 12

Veränderung des freien Testosterons gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12