Studie betalutinu pro léčbu relapsu nebo refrakterního non-Hodgkinského lymfomu (LYMRIT-37-05)

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let.
2. Histologicky potvrzený DLBCL (klasifikace WHO).
3. Absolvoval alespoň jednu předchozí linii terapie včetně imunochemoterapie.
4. Při prvním nebo následném relapsu nebo refrakterní na poslední léčbu (definovaná jako méně než úplná metabolická odpověď na poslední léčbu nebo do 6 měsíců od poslední léčby).
5. Nevhodné nebo odmítnuté pro vysokodávkovou chemoterapii a autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT).
6. Přítomnost radiograficky měřitelné lymfadenopatie nebo extranodální lymfoidní malignity (alespoň jedna objektivně bi-dimenzionálně měřitelná (uzlová) léze (>2 cm v jejím největším rozměru podle CT).
7. Test na negativní lidské anti-myší protilátky (HAMA).
8. Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce.
9. Infiltrace nádoru kostní dřeně <25 % nádorových buněk.
10. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2

11. Normální funkce orgánů a kostní dřeně definovaná jako:

    1. Absolutní počet neutrofilů ≥1,5 x 109/l;
    2. počet krevních destiček ≥150 x 109/l;
    3. Hemoglobin ≥9 g/dl;
    4. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN) (kromě pacientů s prokázaným Gilbertovým syndromem);
    5. Jaterní enzymy: aspartáttransamináza (AST); alanintransamináza (ALT) nebo alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,5 x ULN (nebo ≤ 5,0 x ULN v případě postižení jater primárním onemocněním);
    6. Adekvátní renální funkce prokázaná sérovým kreatininem ≤ 1,5 mg/dl nebo clearance kreatininu > 60 ml/min;
    7. Normální koagulační parametry (zvýšený mezinárodní normalizovaný poměr (INR), protrombinový čas nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,3 ULN rozmezí přijatelné).

12. Ženy ve fertilním věku musí

    1. pochopit, že studovaný lék může mít teratogenní riziko
    2. mít negativní těhotenský test v séru při screeningu a před injekcí Betalutinu

    3. zavázat se k pokračující abstinenci od heterosexuálního styku (s výjimkou periodické abstinence nebo abstinenční metody) nebo zahájit dvě přijatelné metody antikoncepce s Pearl-Indexem ≤ 1 %. bez přerušení od 4 týdnů před zahájením studovaného léku, po celou dobu léčby studovaným lékem a po dobu 12 měsíců po ukončení studijní lékové terapie, i když má amenoreu. Kromě abstinence jsou přijatelné metody kontroly porodnosti:

       • Kombinovaná (obsahující estrogen a gestagen) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace
       • ústní
       • intravaginální
       • transdermální
       • Hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace
       • ústní
       • injekční
       • implantovatelný
       • Nitroděložní tělísko (IUD)
       • Intrauterinní systém uvolňující hormony (IUS)
       • Oboustranná okluze vejcovodů
       • Partner po vasektomii
13. Pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s používáním kondomů během pohlavního styku po celou dobu studijní medikamentózní terapie a následujících 12 měsíců.
14. Schopnost dát písemný informovaný souhlas před jakýmkoliv screeningovým postupem specifickým pro studii s tím, že pacient může souhlas kdykoli bez předsudků odvolat.
15. Je schopen porozumět požadavkům protokolu, je ochoten a schopen dodržovat postupy protokolu studie a podepsal dokument informovaného souhlasu.
16. Negativní test na hepatitidu B (HBsAg a anti-HBc) a negativní test na HIV během screeningu

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí transplantace krvetvorných alogenních kmenových buněk.
2. Předchozí autologní transplantace kmenových buněk.
3. Předchozí celkové ozáření těla nebo ozáření > 25 % kostní dřeně pacienta.
4. Předchozí antilymfomová terapie (chemoterapie, imunoterapie nebo jiná zkoumaná látka) během 4 týdnů před zahájením studijní léčby (léčba kortikosteroidy v dávkách ≤20 mg/den, G-CSF nebo GM CSF jsou povoleny až 2 týdny před zahájením studijní léčby.). Poznámka: kromě předchozí léčby rituximabem jako součásti této studie
5. Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky.
6. Pacienti se známým nebo suspektním postižením centrálního nervového systému lymfomem.

7. Anamnéza dříve léčené rakoviny s výjimkou následujících:

   1. adekvátně léčený lokální bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže;
   2. cervikální karcinom in situ;
   3. povrchová rakovina močového měchýře;
   4. lokalizovaný karcinom prostaty podstupující dohled nebo chirurgický zákrok;
   5. lokalizovaný karcinom prsu léčený chirurgickým zákrokem a radioterapií, ale nezahrnující systémovou chemoterapii;
   6. jiná adekvátně léčená rakovina stadia 1 nebo 2 v současné době v úplné remisi;
8. Těhotné nebo kojící ženy.
9. Expozice jinému léku cílenému na CD37.
10. Alergie na kontrastní látky pro rentgenové záření.
11. Známá přecitlivělost na rituximab, HH1, Betalutin nebo myší proteiny nebo jakoukoli pomocnou látku použitou v rituximabu, HH1 nebo Betalutinu.
12. Obdržel živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před zařazením do studie.

13. Důkazy o závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocněních:

    1. nekontrolovaná infekce včetně důkazu o probíhající systémové bakteriální, plísňové nebo virové infekci (s výjimkou virových infekcí horních cest dýchacích) v době zahájení studijní léčby;
    2. plicní stavy, např. nestabilní nebo nekompenzované respirační onemocnění
    3. jaterní, renální neurologické nebo metabolické stavy – což by podle názoru zkoušejícího ohrozilo cíle protokolu.
    4. psychiatrické stavy např. pacienti pravděpodobně nebudou dodržovat protokol, např. duševní stav, kdy pacient není schopen pochopit povahu, rozsah a možné důsledky účasti ve studii
    5. erythema multiforme, toxická epidermální nekrolýza nebo Stevens-Johnsonův syndrom v anamnéze;

    6. srdeční stavy, včetně

       • akutní koronární syndromy v anamnéze (včetně nestabilní anginy pectoris)
       • srdeční selhání třídy II, III nebo IV, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA);
       • známé nekontrolované arytmie (kromě sinusové arytmie) za posledních 24 týdnů.