Inkretinová osa u diabetes mellitus 1. typu

Glukóza je nejdůležitější fyziologická látka zapojená do regulace uvolňování inzulínu. Účinek glukózy na beta buňku je závislý na dávce. Zvýšení koncentrací inzulínu a C-peptidu a rychlosti sekrece inzulínu závislé na dávce bylo pozorováno po perorálním a intravenózním zatížení glukózou, přičemž průměrně 1,4 jednotky inzulinu bylo vylučováno v reakci na perorální glukózovou zátěž jen 12 g . Sekreční odpověď inzulínu je větší při perorálním podání ve srovnání s intravenózním podáním glukózy. Tento rozdíl v sekreci inzulínu je známý jako inkretinový efekt. Tato zvýšená reakce na orální glukózu byla interpretována jako indikace, že absorpce glukózy prostřednictvím gastrointestinálního traktu stimuluje uvolňování hormonů a dalších mechanismů, které v konečném důsledku zvyšují citlivost beta buněk na glukózu. Uvolňování inzulínu z beta buněk po jídle je usnadněno řadou gastrointestinálních peptidových hormonů, včetně GIP (Glucose dependent insulinotropic peptide), cholecystokininu a GLP1 (Glucagon like peptide 1). Tyto hormony se uvolňují z endokrinních buněk tenkého střeva postprandiálně a putují krevním řečištěm, aby dosáhly beta buněk, kde působí prostřednictvím druhých poslů a zvyšují citlivost těchto buněk ostrůvků na glukózu. Obecně tyto hormony samy o sobě nejsou sekretagogy a jejich účinky jsou patrné pouze v přítomnosti hyperglykémie. Tento inkretinový účinek by mohl být odpovědný za větší odpověď beta-buněk pozorovanou po perorálním podání ve srovnání s intravenózním podáním glukózy.

GLP1, nejúčinnější z inkretinových peptidů, snižuje glukózu u pacientů s T2DM stimulací endogenní sekrece inzulínu a možná inhibicí sekrece glukagonu a vyprazdňování žaludku. Bylo prokázáno, že léčba suprafyziologickými dávkami GIP během hyperglykémie zvyšuje sekreci inzulínu u normálních lidí, ale ne u jedinců s diabetes mellitus. Ačkoli má cholecystokinin schopnost zvyšovat sekreci inzulínu u lidí, není pevně stanoveno, zda se na fyziologických úrovních jedná o inkretin. Jeho účinky jsou také pozorovány převážně ve farmakologických dávkách.

Diabetes 1. typu (T1DM) je charakterizován autoimunitní destrukcí pankreatických β buněk a nedostatkem inzulínu vedoucím k hyperglykémii. Základem léčby u T1DM je inzulin. Existuje jen málo studií, které prokázaly účinnost OHA (orálních hypoglykemických látek) u T1DM.

Linagliptin je inhibitor dipeptidylpeptidázy 4 (DPP4). Zvyšuje hladiny endogenního glukagonu podobného peptidu 1 inhibicí jeho rychlého metabolismu prostřednictvím enzymu dipeptidylpeptidázy 4. V současné době je schválen Food and Drug Administration (FDA) pro léčbu diabetu typu 2 (T2DM) jako monoterapii nebo v kombinaci s inzulínem nebo jinými perorálními hypoglykemickými látkami. Ukázalo se, že zvýšení hladin endogenního glukagonu podobného peptidu 1 u pacientů s T2DM významně zlepšuje postprandiální hladiny glukózy jak zvýšením uvolňování inzulínu závislého na glukóze, tak snížením hladin glukagonu.

Studie ukázaly, že sitagliptin, inhibitor DPP4, je účinný u T1DM. Mechanismus účinku však není znám. V této studii chtějí výzkumníci prozkoumat účinek linagliptinu, dalšího inhibitoru DPP4 na glykemický profil, HbA1C a glykemickou variabilitu u pacientů s T1DM. Výzkumníci také vyhodnotí GLP1 a glukagonovou odpověď během testu se smíšeným jídlem, aby identifikovali potenciální mechanismus této nové formy terapie. Tyto výsledné parametry budou porovnány s pacienty s T1DM léčenými placebem. Během této studie budou pacienti sledováni z hlediska jakýchkoli nežádoucích účinků, jako je nauzea, zvracení, pankreatitida. Sérová urea, kreatinin, amyláza a lipáza budou monitorovány měsíčně.