E7 TCR T buňky pro rakoviny spojené s lidským papilomavirem

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

  1. Měřitelná metastatická nebo refrakterní/rekurentní rakovina HPV-16+ (stanovená in situ hybridizací (ISH) nebo testem založeným na polymerázové řetězové reakci (PCR).
  2. Pacienti musí být HLA-A*02 při psaní s nízkým rozlišením a HLA-A*02:01 podle jednoho z výsledků typu s vysokým rozlišením.
  3. Všichni pacienti musí mít předchozí standardní terapii první linie nebo standardní terapii odmítli.
  4. Vhodné jsou pacienti se třemi nebo méně metastázami v mozku, kteří byli léčeni chirurgicky nebo stereotaktickou radiochirurgií. Léze, které byly léčeny stereotaktickou radiochirurgií, musí být klinicky stabilní po dobu jednoho měsíce před protokolární léčbou. Vhodné jsou pacienti s chirurgicky resekovanými metastázami v mozku.
  5. Věk vyšší nebo rovný 18 letům.
  6. Schopnost porozumět a podepsat dokument informovaného souhlasu.
  7. Stav klinické výkonnosti ECOG 0 nebo 1.
  8. Pacientky obou pohlaví musí být ochotny praktikovat antikoncepci od okamžiku zařazení do této studie až do čtyř měsíců po léčbě. Pacientky musí být ochotny podstoupit testování na HPV-16 před otěhotněním po tomto období.
  9. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test kvůli potenciálně nebezpečným účinkům léčby na plod. Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako všechny ženy kromě žen, které jsou po menopauze nebo které prodělaly hysterektomii. Postmenopauza bude definována jako ženy starší 55 let, které neměly menstruaci alespoň jeden rok. Protože existuje potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí sekundární k léčbě matky s PBL transdukovanou E7 TCR, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena PBL transdukovanou E7 TCR. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.
  10. sérologie:
• Séronegativní na protilátky proti HIV. (Experimentální léčba hodnocená v tomto protokolu závisí na intaktním imunitním systému. Pacienti, kteří jsou HIV séropozitivní, mohou mít sníženou imunitní kompetenci, a proto hůře reagují na experimentální léčbu a jsou náchylnější k jejím toxicitám.)

• Séronegativní na antigen hepatitidy B a séronegativní na protilátky proti hepatitidě C. Pokud je test na protilátky proti hepatitidě C pozitivní, musí být pacient testován na přítomnost antigenu pomocí RT-PCR a musí být HCV RNA negativní.

  A. hematologie:

• Absolutní počet neutrofilů vyšší než 1000/mm^3 bez podpory

filgrastim.

• WBC větší nebo rovno 3000/mm^3
• Počet krevních destiček větší nebo roven 100 000/mm^3

• Hemoglobin > 8,0 g/dl

  b. Chemie:

• Sérová ALT/AST nižší nebo rovna 2,5násobku horní hranice normálu
• Vypočtená clearance kreatininu (CCr) větší nebo rovna 50 ml/min/1,73^2 pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice

• Celkový bilirubin nižší nebo rovný 1,5 mg/dl, s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin nižší než 3,0 mg/dl

  C. V době, kdy pacient obdržel buňky E7 TCR, musí od jakékoli předchozí systémové terapie uplynout více než čtyři týdny.

Poznámka: Pacienti mohli během posledních tří týdnů podstoupit menší chirurgické zákroky, pokud se všechny toxicity zotavily na stupeň 1 nebo nižší.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

1. Aktivní systémové infekce (např.: vyžadující protiinfekční léčbu), poruchy koagulace nebo jiná aktivní závažná zdravotní onemocnění kardiovaskulárního, respiračního nebo imunitního systému, o čemž svědčí pozitivní zátěžové thalium nebo srovnatelný test, infarkt myokardu, srdeční arytmie, těžká obstrukční nebo restriktivní plicní onemocnění. Vhodné mohou být pacienti s abnormálními plicními funkčními testy, ale stabilní obstrukční nebo restriktivní plicní nemocí.
2. Jakákoli forma primární imunodeficience (jako je těžká kombinovaná imunodeficience).
3. Souběžné oportunní infekce (Experimentální léčba hodnocená v tomto protokolu závisí na intaktním imunitním systému. Pacienti se sníženou imunitní kompetencí mohou hůře reagovat na experimentální léčbu a více náchylní k jejím toxicitám).
4. Pacienti s autoimunitními onemocněními, jako je Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, revmatoidní artritida, autoimunitní hepatitida nebo pankreatitida a systémový lupus erythematodes. Hypotyreóza, vitiligo a další drobné autoimunitní poruchy nejsou vylučující.

5. Pacienti užívající imunosupresiva včetně kortikosteroidů. S výjimkou: intranazálních, inhalačních, topických steroidů nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)

   - Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu;

   nebo,

   - Steroidy jako premedikace při hypersenzitivních reakcích (např. premedikace CT vyšetření)

6. Závažná okamžitá hypersenzitivní reakce na cyklofosfamid, fludarabin nebo aldesleukin v anamnéze.
7. Pacienti s anamnézou koronární revaskularizace nebo ischemickými příznaky, pokud pacient nemá normální zátěžový test srdce.

8. Zdokumentovaná testovaná LVEF menší nebo rovna 45 %. Následující pacienti podstoupí vyšetření srdce

   1. Klinicky významné síňové a/nebo komorové arytmie včetně, ale bez omezení na: fibrilace síní, komorová tachykardie, srdeční blok druhého nebo třetího stupně nebo
   2. Věk vyšší nebo rovný 50 letům
9. Jakýkoli jiný stav, který by podle názoru hlavního zkoušejícího naznačoval, že subjekt je nevhodným kandidátem na klinické hodnocení nebo by ohrozil subjekt nebo integritu získaných údajů.
10. Subjekty se základní hladinou pulsu kyslíku < 95 % na vzduchu v místnosti nebudou způsobilé. Pokud se základní příčina hypoxie zlepší, mohou být přehodnoceny