E7 TCR T-Zellen für Human Papillomavirus-assoziierte Krebserkrankungen

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

  1. Messbarer metastasierter oder refraktärer/rezidivierender HPV-16+-Krebs (bestimmt durch In-situ-Hybridisierung (ISH) oder einen auf Polymerase-Kettenreaktion (PCR) basierenden Test).
  2. Die Patienten müssen HLA-A*02 laut Typisierung mit niedriger Auflösung und HLA-A*02:01 laut einem der Ergebnisse des Typs mit hoher Auflösung sein.
  3. Alle Patienten müssen zuvor eine Erstlinien-Standardtherapie erhalten oder die Standardtherapie abgelehnt haben.
  4. Patienten mit drei oder weniger Hirnmetastasen, die mit einer Operation oder stereotaktischen Radiochirurgie behandelt wurden, sind geeignet. Läsionen, die mit stereotaktischer Radiochirurgie behandelt wurden, müssen vor der Protokollbehandlung einen Monat lang klinisch stabil sein. Patienten mit chirurgisch resezierten Hirnmetastasen sind geeignet.
  5. Mindestens 18 Jahre alt.
  6. Kann die Einverständniserklärung verstehen und unterschreiben.
  7. Klinischer Leistungsstatus von ECOG 0 oder 1.
  8. Patienten beider Geschlechter müssen bereit sein, ab dem Zeitpunkt der Aufnahme in diese Studie bis zu vier Monate nach der Behandlung Geburtenkontrolle zu praktizieren. Patientinnen müssen bereit sein, sich einem HPV-16-Test zu unterziehen, bevor sie nach diesem Zeitraum schwanger werden.
  9. Frauen im gebärfähigen Alter müssen wegen der potenziell gefährlichen Auswirkungen der Behandlung auf den Fötus einen negativen Schwangerschaftstest haben. Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als alle Frauen außer Frauen, die postmenopausal sind oder eine Hysterektomie hatten. Als postmenopausal gelten Frauen über 55, die seit mindestens einem Jahr keine Monatsblutung mehr hatten. Da bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit E7-TCR-transduziertem PBL ein potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit E7-TCR-transduziertem PBL behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.
  10. Serologie:
• Seronegativ für HIV-Antikörper. (Die experimentelle Behandlung, die in diesem Protokoll bewertet wird, hängt von einem intakten Immunsystem ab. Patienten, die HIV-seropositiv sind, können eine verringerte Immunkompetenz haben und sprechen daher weniger auf die experimentelle Behandlung an und sind anfälliger für ihre Toxizitäten.)

• Seronegativ für Hepatitis-B-Antigen und seronegativ für Hepatitis-C-Antikörper. Wenn der Hepatitis-C-Antikörpertest positiv ist, muss der Patient mittels RT-PCR auf das Vorhandensein von Antigen getestet werden und HCV-RNA-negativ sein.

  a. Hämatologie:

• Absolute Neutrophilenzahl größer als 1000/mm^3 ohne Unterstützung von

Filgrastim.

• WBC größer oder gleich 3000/mm^3
• Thrombozytenzahl größer oder gleich 100.000/mm^3

• Hämoglobin > 8,0 g/dl

  b. Chemie:

• Serum-ALT/AST kleiner oder gleich dem 2,5-fachen der oberen Normgrenze
• Berechnete Kreatinin-Clearance (CCr) größer oder gleich 50 ml/min/1,73^2 mit der Cockcroft-Gault-Gleichung

• Gesamtbilirubin kleiner oder gleich 1,5 mg/dl, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin von weniger als 3,0 mg/dl haben müssen

  c. Zu dem Zeitpunkt, an dem der Patient die E7-TCR-Zellen erhält, müssen seit einer vorangegangenen systemischen Therapie mehr als vier Wochen vergangen sein.

Hinweis: Patienten können sich in den letzten drei Wochen kleineren chirurgischen Eingriffen unterzogen haben, solange sich alle Toxizitäten auf Grad 1 oder weniger erholt haben.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

1. Aktive systemische Infektionen (z. B. eine antiinfektiöse Behandlung erfordern), Gerinnungsstörungen oder andere aktive schwere medizinische Erkrankungen des Herz-Kreislauf-, Atmungs- oder Immunsystems, nachgewiesen durch einen positiven Stress-Thallium- oder vergleichbaren Test, Myokardinfarkt, Herzrhythmusstörungen, schwere obstruktive Erkrankungen oder restriktive Lungenerkrankung. Patienten mit abnormalen Lungenfunktionstests, aber stabiler obstruktiver oder restriktiver Lungenerkrankung können in Frage kommen.
2. Jede Form von primärer Immunschwäche (z. B. schwere kombinierte Immunschwächekrankheit).
3. Gleichzeitige opportunistische Infektionen (Die experimentelle Behandlung, die in diesem Protokoll bewertet wird, hängt von einem intakten Immunsystem ab. Patienten mit verminderter Immunkompetenz sprechen möglicherweise weniger auf die experimentelle Behandlung an und sind anfälliger für ihre Toxizität).
4. Patienten mit Autoimmunerkrankungen wie Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, rheumatoider Arthritis, autoimmuner Hepatitis oder Pankreatitis und systemischem Lupus erythematodes. Hypothyreose, Vitiligo und andere geringfügige Autoimmunerkrankungen sind nicht ausgeschlossen.

5. Patienten mit immunsuppressiven Arzneimitteln, einschließlich Kortikosteroiden. Mit Ausnahme von: intranasalen, inhalierten, topischen Steroiden oder lokaler Steroidinjektion (z. B. intraartikuläre Injektion)

   -Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent;

   oder,

   -Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)

6. Vorgeschichte einer schweren unmittelbaren Überempfindlichkeitsreaktion auf Cyclophosphamid, Fludarabin oder Aldesleukin.
7. Patienten mit einer Vorgeschichte von koronarer Revaskularisation oder ischämischen Symptomen, es sei denn, der Patient hat einen normalen Herzbelastungstest.

8. Dokumentierte LVEF von weniger als oder gleich 45 % getestet. Die folgenden Patienten werden kardiologischen Untersuchungen unterzogen

   1. Klinisch signifikante atriale und/oder ventrikuläre Arrhythmien, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Vorhofflimmern, ventrikuläre Tachykardie, Herzblock zweiten oder dritten Grades oder
   2. Alter größer oder gleich 50 Jahre alt
9. Jede andere Bedingung, die nach Ansicht des Hauptprüfarztes darauf hindeuten würde, dass der Proband ein schlechter Kandidat für die klinische Studie ist, oder den Probanden oder die Integrität der erhaltenen Daten gefährden würde.
10. Probanden mit einem Ausgangs-Screening-Puls-Sauerstoffgehalt von < 95 % in der Raumluft sind nicht teilnahmeberechtigt. Wenn sich die zugrunde liegende Ursache der Hypoxie bessert, können sie neu bewertet werden