T-клетки E7 TCR для рака, связанного с вирусом папилломы человека

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

  1. Поддающийся измерению метастатический или рефрактерный/рецидивирующий рак HPV-16+ (определяемый с помощью гибридизации in situ (ISH) или теста на основе полимеразной цепной реакции (ПЦР)).
  2. Пациенты должны иметь HLA-A*02 по результатам типирования с низким разрешением и HLA-A*02:01 по одному из результатов типирования с высоким разрешением.
  3. Все пациенты должны были предварительно пройти стандартную терапию первой линии или отказаться от стандартной терапии.
  4. Пациенты с тремя или менее метастазами в головной мозг, пролеченные с помощью хирургического вмешательства или стереотаксической радиохирургии, имеют право на участие. Поражения, которые лечили с помощью стереотаксической радиохирургии, должны быть клинически стабильными в течение одного месяца до лечения по протоколу. Пациенты с хирургически резецированными метастазами в головной мозг имеют право на участие.
  5. Возраст больше или равен 18 годам.
  6. Способен понять и подписать документ об информированном согласии.
  7. Клинический статус ECOG 0 или 1.
  8. Пациенты обоих полов должны быть готовы практиковать противозачаточные средства с момента включения в это исследование и до четырех месяцев после лечения. Пациенты должны быть готовы пройти тестирование на ВПЧ-16, прежде чем забеременеть после этого периода.
  9. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность из-за потенциально опасных последствий лечения для плода. К женщинам детородного возраста относятся все женщины, кроме женщин в постменопаузе или женщин, перенесших гистерэктомию. Постменопауза будет определяться как женщина старше 55 лет, у которой не было менструального цикла в течение как минимум одного года. Поскольку существует потенциальный риск побочных эффектов у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери E7 TCR-трансдуцированными PBL, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится E7 TCR-трансдуцированными PBL. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
  10. Серология:
• Серонегативен на антитела к ВИЧ. (Экспериментальное лечение, оцениваемое в этом протоколе, зависит от интактной иммунной системы. ВИЧ-серопозитивные пациенты могут иметь пониженную иммунную компетентность и, следовательно, менее чувствительны к экспериментальному лечению и более восприимчивы к его токсичности.)

• Серонегативны в отношении антигена гепатита В и серонегативны в отношении антител к гепатиту С. Если тест на антитела к гепатиту С положительный, то пациент должен быть проверен на наличие антигена с помощью ОТ-ПЦР и должен быть отрицательным на РНК ВГС.

  а. Гематология:

• Абсолютное количество нейтрофилов более 1000/мм^3 без поддержки

филграстим.

• WBC больше или равно 3000/мм^3
• Количество тромбоцитов больше или равно 100 000/мм^3

• Гемоглобин > 8,0 г/дл

  б. Химия:

• Уровень АЛТ/АСТ в сыворотке меньше или равен 2,5-кратному превышению верхней границы нормы.
• Расчетный клиренс креатинина (КК) больше или равен 50 мл/мин/1,73^2 используя уравнение Кокрофта-Голта

• Общий билирубин меньше или равен 1,5 мг/дл, за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть меньше 3,0 мг/дл.

  в. На момент введения пациенту клеток E7 TCR должно пройти более четырех недель с момента любой предшествующей системной терапии.

Примечание. Пациенты могут подвергаться незначительным хирургическим вмешательствам в течение последних трех недель, если все проявления токсичности восстановились до степени 1 или ниже.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

1. Активные системные инфекции (например, требующие противоинфекционного лечения), нарушения свертывания крови или другие активные серьезные заболевания сердечно-сосудистой, дыхательной или иммунной систем, о чем свидетельствует положительный стресс-тест на таллий или аналогичный тест, инфаркт миокарда, сердечные аритмии, тяжелая обструктивная или рестриктивное заболевание легких. Пациенты с аномальными тестами функции легких, но стабильной обструктивной или рестриктивной болезнью легких могут иметь право на участие.
2. Любая форма первичного иммунодефицита (например, тяжелый комбинированный иммунодефицит).
3. Параллельные оппортунистические инфекции (экспериментальное лечение, оцениваемое в этом протоколе, зависит от интактной иммунной системы. Пациенты со сниженной иммунной компетентностью могут быть менее чувствительны к экспериментальному лечению и более восприимчивы к его токсичности).
4. Пациенты с аутоиммунными заболеваниями, такими как болезнь Крона, язвенный колит, ревматоидный артрит, аутоиммунный гепатит или панкреатит и системная красная волчанка. Гипотиреоз, витилиго и другие незначительные аутоиммунные расстройства не являются исключением.

5. Пациенты, принимающие иммунодепрессанты, включая кортикостероиды. За исключением: интраназальных, ингаляционных, местных стероидов или местных инъекций стероидов (например, внутрисуставных инъекций)

   -Системные кортикостероиды в физиологических дозах 10 мг/сутки преднизона или эквивалента;

   или же,

   - Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии)

6. Тяжелая реакция гиперчувствительности немедленного типа на циклофосфамид, флударабин или альдеслейкин в анамнезе.
7. Пациенты с реваскуляризацией коронарных артерий или симптомами ишемии в анамнезе, за исключением случаев, когда у пациента имеется нормальный сердечный стресс-тест.

8. Документально подтвержденная ФВ ЛЖ меньше или равна 45% тестируемых. Следующие пациенты будут проходить кардиологическое обследование

   1. Клинически значимые предсердные и/или желудочковые аритмии, включая, но не ограничиваясь: фибрилляцию предсердий, желудочковую тахикардию, блокаду сердца второй или третьей степени или
   2. Возраст больше или равен 50 годам
9. Любое другое состояние, которое, по мнению ведущего исследователя, указывало бы на то, что субъект является плохим кандидатом для клинического испытания, или могло бы поставить под угрозу субъект или целостность полученных данных.
10. Субъекты с исходным скрининговым пульсовым уровнем кислорода <95% в комнатном воздухе не подходят. Если основная причина гипоксии улучшится, их можно будет переоценить.