Studie hodnotící bezpečnost, snášenlivost, farmakokinetiku a farmakodynamiku přípravku AG-181 u účastníků s fenylketonurií

Klíčová kritéria pro zařazení:

• Diagnóza PKU, definovaná jako dokumentovaná přítomnost 2 mutantních alel v genu pro fenylalaninhydroxylázu (PAH), z nichž alespoň 1 je mutace R408W, jak bylo stanoveno během screeningu genotypizací provedenou centrální genotypizační laboratoří studie.
• Alespoň 1 koncentrace fenylalaninu v plazmě větší než (>) 600 mikromolů na litr (μmol/L) v 52 týdnech před poskytnutím informovaného souhlasu.
• Průměrná koncentrace fenylalaninu v plazmě > 600 μmol/L ve vzorcích fenylalaninu odebraných během screeningu, bez jednotlivého hodnocení pod 360 μmol/L. Žádné vzorky fenylalaninu odebrané po dni -20 nebudou zahrnuty.
• Index tělesné hmotnosti (BMI) větší nebo roven (≥) 18,0 kilogramů na metr čtvereční (kg/m²) až menší nebo roven (≤) 35,0 kg/m² a hmotnost ≥ 50 kilogramů (kg) kdykoli během screeningového období.
• Dokumentované schválení od dietologa potvrzující, že subjekt může během studie udržovat svůj jídelníček konzistentní v příjmu bílkovin a fenylalaninu podle pokynů v Dietním manuálu.

Klíčová kritéria pro vyloučení:

• Předchozí expozice AG-181.
• Příjem inhibitorů P-glykoproteinu (P-gp), které nebyly vysazeny po dobu ≥ 5 dnů nebo časového rámce odpovídajícího 5 poločasům rozpadu (podle toho, co je delší) před podáním první dávky studijního léku.
• Příjem přípravků, které jsou silnými inhibitory nebo silnými induktory cytochromu P450 CYP1A2, CYP2C8 nebo CYP3A, které nebyly vysazeny po dobu ≥ 28 dnů před podáním první dávky studijního léku.
• Léčba prostředkem snižujícím kyselost, včetně, ale ne omezeno na inhibitory protonové pumpy a blokátory H2. Krátkodobě působící prostředky snižující kyselost, jako je uhličitan vápenatý, jsou povoleny.
• Jakýkoli předchozí stav, který by (dle názoru vyšetřovatele) mohl ovlivnit gastrointestinální anatomii nebo motilitu a narušit absorpci, metabolismus a/nebo vylučování studijního léku.
• Jakýkoli předchozí stav, který by (dle názoru vyšetřovatele) mohl ovlivnit jaterní nebo renální funkci a narušit absorpci, metabolismus a/nebo vylučování studijního léku.
• Neschopnost tolerovat perorální medikaci.
• Neochota vysadit suplementaci tetrahydrobiopterinu (BH4) (např. sapropterin dihydrochlorid, Kuvan), pegvaliase-pqpz (Palynziq) nebo jakoukoli jinou terapii PKU do dne -30 během screeningu.