Тестирование атезолизумаба в отдельности или атезолизумаба в сочетании с бевацизумабом у людей с прогрессирующей альвеолярной саркомой мягких тканей

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную альвеолярную саркому мягких тканей, которая не поддается хирургическому лечению. Диагноз злокачественного новообразования должен быть подтвержден патологоанатомическим отделением учреждения, в котором находится пациент, до его включения в исследование. Чтобы иметь право на назначение атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом, у пациента должно быть атезолизумаб-резистентное/резистентное заболевание, которое прогрессировало (определенное клиническое прогрессирование или подтвержденное прогрессирующее заболевание [iCPD]) на предшествующей монотерапии атезолизумабом 10005

• Пациенты должны иметь измеримое заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр, который необходимо зарегистрировать для неузловых поражений, и короткая ось для узловых поражений) >= 20 мм (>= 2 см). ) на рентгенограмме грудной клетки или >= 10 мм (>= 1 см) с помощью компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) или штангенциркуля при клиническом осмотре

  • Примечание. После достижения первичной конечной точки исследования педиатрические пациенты могут быть включены в исследование с поддающимся оценке заболеванием, не поддающимся измерению, и от них не требуется наличия поддающегося измерению заболевания. Поддающееся оценке неизмеримое заболевание — это заболевание, которое не поддается измерению с помощью RECIST1.1, но может быть оценено с помощью визуализации (например, КТ, сканирования костей или УЗИ) или других методов.
• Пациенты с недавно диагностированным, нерезектабельным, метастатическим и поддающимся измерению ASPS также будут иметь право на монотерапию атезолизумабом, если у них будут клинические признаки прогрессирования заболевания (включая анамнез и усиление соматических симптомов); документация по исследованию будет включать обоснование врача, подтверждающее доказательства клинического прогрессирования заболевания (т. е. усиление боли при опухолях)
• Для получения права на монотерапию атезолизумабом субъекты должны быть >= 2 лет. Чтобы иметь право на атезолизумаб в комбинации с бевацизумабом, субъекты должны быть старше 18 лет.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Карновски или Лански >= 70%)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин >= 8 г/дл
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) учреждения (однако могут быть зарегистрированы пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке = < 3 x ULN)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [SGPT]) = < 3 x ULN (AST и/или ALT = < 5 x ULN для пациентов с поражением печени) )
• Щелочная фосфатаза = < 2,5 x ВГН (= < 5 x ВГН для пациентов с подтвержденным поражением печени или метастазами в костях)

• Клиренс креатинина для взрослых пациентов (старше 18 лет): >= 30 мл/мин/1,73 m^2 от Кокрофта-Голта; для педиатрических пациентов (< 18 лет) креатинин сыворотки в зависимости от возраста и пола следующим образом:

  • Возраст от 2 до < 6 лет, максимальный уровень креатинина в сыворотке (мг/дл) у мужчин 0,8, у женщин 0,8;
  • Возраст от 6 до < 10 лет, максимальный уровень креатинина в сыворотке (мг/дл) 1 мужчина, 1 женщина;
  • Возраст от 10 до < 13 лет, максимальный уровень креатинина в сыворотке (мг/дл) у мужчин 1,2, у женщин 1,2;
  • Возраст от 13 до < 16 лет, максимальный уровень креатинина в сыворотке (мг/дл) у мужчин 1,5, у женщин 1,4;
  • Возраст от 16 до < 18 лет, максимальный уровень креатинина в сыворотке (мг/дл), мужчины 1,7, женщины 1,4
• Введение атезолизумаба или бевацизумаба может оказывать неблагоприятное влияние на течение беременности и представлять риск для плода человека, включая эмбриолетальность. Пациенты женского пола детородного возраста и пациенты мужского пола должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 5 месяцев (150 дней) после последнего исследования. дозы атезолизумаба или через 6 месяцев (180 дней) после последней дозы бевацизумаба. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии или родитель/опекун, способный сделать то же самое
• Готовность предоставить образцы биопсии для исследовательских целей (только для пациентов >= 18 лет). По усмотрению главного исследователя (PI) архивная ткань, которая была собрана и сохранена, может быть использована вместо исходной биопсии, при условии, что с момента сбора архивной ткани не применялись противораковые препараты или иммунотерапия.
• Пациенты, получившие живые аттенуированные вакцины в течение 30 дней после первой дозы пробного лечения, имеют право на участие по усмотрению исследователя. Разрешены все вакцины против сезонного гриппа и вакцины, предназначенные для предотвращения SARS-CoV-2 и коронавирусной болезни 2019 (COVID-19).
• Для пациентов, не получающих терапевтических антикоагулянтов: международное нормализованное отношение (МНО) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) = < 1,5 x ВГН для пациентов с бевацизумабом
• Для пациентов, получающих терапевтические антикоагулянты: стабильный режим антикоагулянтной терапии для пациентов с бевацизумабом

Критерий исключения:

• Любая предыдущая терапия должна быть завершена >= 4 недель или, если известно, >= 5 периодов полувыведения предшествующего агента (в зависимости от того, что короче) до включения в протокол (минимум 1 неделя между предшествующей терапией и включением в исследование), и участник должен восстановиться до приемлемого уровня после предыдущей токсичности. Примечание. Для пациентов, получающих лечение в группе атезолизумаба и бевацизумаба, не требуется вымывания предшествующих анти-PD-1 или анти-PD-L1 препаратов.

  • Пациентам следует отказаться от нитромочевины и митомицина С не менее чем за 6 недель. Предварительное радикальное облучение должно быть завершено >= 4 недель или паллиативное облучение должно быть завершено >= 2 недель до включения в исследование или перекрестного перехода, а все связанные с ним токсические эффекты должны быть устранены до приемлемого уровня. (пациенты в исследовании могут иметь право на паллиативную лучевую терапию нецелевых поражений после 2 циклов терапии по усмотрению главного исследователя [PI]). Пациенты, ранее проходившие терапию моноклональными антителами, должны пройти эту терапию >= 6 недель (или 3 периода полувыведения антитела, в зависимости от того, что короче) до включения в протокол (минимум 1 неделя между предшествующей терапией и включением в исследование). Пациент, который получил кумулятивную дозу антрациклина > 350 мг/м^2 (независимо от кардиопротектора), может быть включен в исследование только в том случае, если его фракция выброса, измеренная с помощью эхокардиограммы, находится в пределах нормы учреждения.

• Предшествующее лечение терапевтическими антителами анти-PD-1 или анти-PD-L1 или агентами, воздействующими на пути

  • Пациенты, ранее получавшие лечение анти-CTLA-4, могут быть включены в группу монотерапии атезолизумабом при условии соблюдения следующих требований и всех других критериев отбора:

    • Минимум 12 недель после первой дозы анти-CTLA-4 и > 6 недель после последней дозы
    • Отсутствие в анамнезе тяжелых иммунозависимых побочных эффектов анти-CTLA-4 (Общие терминологические критерии NCI для нежелательных явлений [CTCAE] класс 3 и 4)

  • Пациенты, у которых наблюдалось прогрессирование на монотерапии атезолизумабом P10005, могут иметь право на получение группы атезолизумаб + бевацизумаб при условии соблюдения следующих требований и всех других критериев отбора:

    • Отсутствие предшествующего прогрессирования заболевания на фоне комбинированной терапии ингибитором контрольных точек иммунного ответа и ингибитором тирозинкиназы
    • Любая предшествующая токсичность разрешилась до приемлемого уровня
    • Нет противопоказаний
• Лечение любым другим исследуемым препаратом в течение 4 недель (или в течение пяти периодов полувыведения исследуемого препарата, в зависимости от того, что короче) до цикла 1, день 1 (минимум 1 неделя между предшествующей терапией и включением в исследование); пациенты должны быть >= 2 недель с момента введения любого исследуемого препарата в рамках исследования фазы 0 (также называемого «исследованием ранней фазы I» или «исследованием до фазы I», когда вводится субтерапевтическая доза препарата) на усмотрение PI координационного центра, и должны были восстановиться до приемлемого уровня после любых токсичностей
• Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон-альфа или интерлейкин-2 [альдеслейкин]) в течение 6 недель до цикла 1, день 1

• Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и средства против фактора некроза опухоли [анти-ФНО]) в течение 2 недель до цикла 1, день 1

  • В исследование могут быть включены пациенты, которые получали острые низкие дозы системных иммунодепрессантов (например, однократную дозу дексаметазона от тошноты).
  • Допускается применение ингаляционных кортикостероидов и системных минералокортикоидов (например, флудрокортизона) у пациентов с ортостатической гипотензией или недостаточностью коры надпочечников.
• Пациенты, принимающие бисфосфонаты по поводу симптоматической гиперкальциемии; использование терапии бисфосфонатами по другим причинам (например, метастазы в кости или остеопороз) разрешено

• Исключаются пациенты с известными первичными злокачественными новообразованиями центральной нервной системы (ЦНС) или симптоматическими метастазами в ЦНС, за следующими исключениями:

  • Пациенты с бессимптомным нелеченным заболеванием ЦНС могут быть включены в исследование при соблюдении всех следующих критериев:

    • Поддающееся оценке или измерению заболевание за пределами ЦНС
    • Нет метастазов в ствол головного мозга, средний мозг, мост, продолговатый мозг или мозжечок
    • Отсутствие в анамнезе внутричерепного кровоизлияния или кровоизлияния в спинной мозг
    • Нет постоянной потребности в дексаметазоне при заболеваниях ЦНС; допускаются пациенты, получающие стабильную дозу противосудорожных препаратов
    • Отсутствие нейрохирургической резекции или биопсии головного мозга в течение 28 дней до цикла 1, день 1

  • Пациенты с метастазами в ЦНС, пролеченные бессимптомно, могут быть зачислены при условии соблюдения всех перечисленных выше критериев, а также следующих условий:

    • Рентгенологическая демонстрация улучшения после завершения терапии, направленной на ЦНС, и отсутствие признаков промежуточного прогрессирования между завершением терапии, направленной на ЦНС, и рентгенологическим скринингом для текущего исследования.
    • Нет стереотаксического облучения или облучения всего мозга в течение 28 дней до цикла 1, день 1
    • Скрининговое рентгенографическое исследование ЦНС >= 4 недель после завершения лучевой терапии и >= 2 недель после прекращения приема кортикостероидов
• Известная гиперчувствительность к продуктам клеток яичников китайского хомячка или другим рекомбинантным человеческим антителам.
• Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности в анамнезе на химерные или гуманизированные антитела (т. е. антитела с родовыми названиями, оканчивающимися на «ксимаб» или «зумаб» соответственно) или слитые белки
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку атезолизумаб является исследуемым препаратом с неизвестным потенциалом тератогенного или абортивного действия; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери атезолизумабом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится атезолизумабом.
• Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), могут получать комбинированную антиретровирусную терапию, но должны иметь число CD4 > 350 клеток/мм^3 и неопределяемую вирусную нагрузку.
• Пациенты, получающие супрафизиологические дозы стероидов или применяющие их в течение предшествующих шести недель.

• Известные клинически значимые заболевания печени, включая активный вирусный, алкогольный или другой гепатит; цирроз печени; жирная печень; и наследственное заболевание печени.

  • Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией гепатита В (определяемой как наличие отрицательного теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] и положительный результат теста на антитела к HBc [антитела к ядерному антигену гепатита В]) имеют право на участие.
  • Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС.

• История или риск аутоиммунного заболевания, включая, помимо прочего, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, паралич Белла, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, аутоиммунный заболевание щитовидной железы, васкулит или гломерулонефрит

  • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, могут иметь право на участие.
  • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, получающие стабильный режим инсулинотерапии, могут иметь право на участие.

  • Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключаются) допускаются при соблюдении следующих условий:

    • Пациенты с псориазом должны пройти базовое офтальмологическое обследование, чтобы исключить глазные проявления.
    • Сыпь должна покрывать менее 10% площади поверхности тела (ППТ).
    • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных стероидов низкой активности (например, гидрокортизона 2,5%, гидрокортизона бутирата 0,1%, флуоцинолона 0,01%, дезонида 0,05%, алклометазона дипропионата 0,05%).
    • Отсутствие острых обострений основного заболевания в течение последних 12 месяцев (не требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением типа А [ПУФА], метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина, сильнодействующими или пероральными стероидами)
• История идиопатического легочного фиброза, пневмонита (в том числе вызванного лекарствами), организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита, криптогенной организующейся пневмонии и т. д.) или признаков активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки; в анамнезе допускается лучевой пневмонит в поле облучения (фиброз)
• Пациенты с активным туберкулезом (ТБ) исключены
• Тяжелые инфекции в течение 4 недель до 1-го цикла, 1-й день, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
• Признаки или симптомы инфекции в течение 2 недель до цикла 1, день 1
• Получал антибиотики перорально или внутривенно (в/в) в течение 2 недель до цикла 1, день 1; пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или хронической обструктивной болезни легких), имеют право
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до 1-го цикла, в 1-й день или в ожидании необходимости серьезного хирургического вмешательства в ходе исследования. Примечание. Пациенты с хирургическим вмешательством (за исключением процедур биопсии) в течение 28 дней до 1-го дня цикла или любой незажившей хирургической раной не подходят для комбинированной группы атезолизумаб + бевацизумаб.

• Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до 1-го цикла, в 1-й день или в ожидании того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования и в течение 5 месяцев после введения последней дозы атезолизумаба.

  • Вакцинация против гриппа должна проводиться только в сезон гриппа (примерно с октября по март); пациенты не должны получать живую аттенуированную гриппозную вакцину в течение 4 недель до 1-го цикла, 1-го дня или в любое время в ходе исследования.

• Дополнительные критерии исключения включают:

  • История лептоменингиальной болезни
  • Неконтролируемая боль, связанная с опухолью
  • Пациенты, нуждающиеся в обезболивающих препаратах, должны находиться на стабильном режиме на момент включения в исследование.
  • Симптоматические поражения (например, метастазы в костях или метастазы, вызывающие защемление нерва), поддающиеся паллиативной лучевой терапии, следует лечить до включения в исследование. Пациенты должны быть восстановлены от последствий радиации. Минимальный восстановительный период не установлен.
  • Бессимптомные метастатические поражения, которые могут вызвать функциональный дефицит или непреодолимую боль с дальнейшим ростом (например, эпидуральные метастазы, которые в настоящее время не связаны со сдавлением спинного мозга), должны быть рассмотрены для локо-регионарной терапии, если это уместно, до включения в исследование.
  • Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур (один раз в месяц или чаще)
  • Допускаются пациенты с постоянными катетерами (например, PleurX).
  • Неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия (ионизированный кальций > 1,5 ммоль/л, кальций > 12 мг/дл или скорректированный кальций в сыворотке > ВГН)
  • Злокачественные новообразования в анамнезе в течение 3 лет до скрининга, за исключением злокачественных новообразований с незначительным риском метастазирования или смерти (например, 5-летняя выживаемость > 90%), таких как адекватно леченная карцинома in situ шейки матки, немеланома кожи карцинома, локализованный рак предстательной железы, протоковая карцинома in situ или рак матки I стадии
  • Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов
  • Любое другое заболевание, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, которые противопоказывают использование исследуемого препарата, могут повлиять на интерпретацию результатов или могут подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения.
• КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ ДЛЯ БЕВАСИЗУМАБА
• Возраст < 18 лет
• Предшествующее прогрессирование заболевания на фоне комбинированной терапии ингибиторами контрольных точек иммунного ответа и ингибиторами тирозинкиназ.
• Серьезная операция в течение 6 недель после регистрации. Процедуры (например, установка порта, эндоскопия с вмешательством) в течение 7 дней после регистрации (исключая процедуры биопсии)
• Длительное ежедневное лечение нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), клопидогрелом, дипиридамолом или терапией аспирином > 81 мг/день. Лечение любым из таких препаратов в течение 7 дней до цикла 1 день 1
• Белок 2+ в анализе мочи, затем 24-часовой белок > 1 г
• Пациенты с варикозным кровотечением в анамнезе в течение 1 года после включения
• Тромбоэмболическое событие в течение 6 месяцев после включения в исследование (включая нарушение мозгового кровообращения [ИВК] и инфаркт миокарда (ИМ)
• Признаки геморрагического диатеза или выраженной коагулопатии (с текущей терапевтической антикоагулянтной терапией или без нее)
• Международное нормализованное отношение (МНО) >= 1,5 (или > терапевтического диапазона, если пациент получает варфарин). Частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) >= 1,5 x ВГН
• Кровохарканье в анамнезе (> 1/2 чайной ложки ярко-красной крови на эпизод) в течение 1 месяца после регистрации.
• Серьезная, незаживающая рана, активная язва или невылеченный перелом кости
• Застойная сердечная недостаточность, исходная фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%, трансмуральный инфаркт миокарда, неконтролируемая гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст. у пациентов старше 18 лет), стенокардия, требующая медикаментозного лечения, клинически значимое заболевание клапанов, аритмия высокого риска в течение 12 месяцев после включения. Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе
• Свищ брюшной полости или перфорация желудочно-кишечного тракта в анамнезе в течение 6 месяцев до включения в исследование
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными химическому или биологическому составу бевацизумабу.
• Для пациентов, не получающих терапевтическую антикоагулянтную терапию: МНО или АЧТВ < 1,5 x; для пациентов, получающих терапевтические антикоагулянты: стабильный режим антикоагулянтной терапии
• Серьезное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства, или недавний артериальный тромбоз) в течение 6 месяцев до рандомизации
• Пункционная биопсия или другая малая хирургическая процедура, за исключением установки устройства для сосудистого доступа, в течение 7 дней до начала исследуемого лечения. Размещение устройства для сосудистого доступа должно быть не менее чем за 2 дня до начала исследуемого лечения.
• Активная инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков на момент начала исследуемого лечения.
• Текущее или недавнее (< 10 дней до начала исследуемого лечения) применение аспирина (> 325 мг/сут) или клопидогреля (> 75 мг/сут)
• Примечание. Использование полных доз пероральных или парентеральных антикоагулянтов в терапевтических целях разрешено, если МНО и/или АЧТВ находятся в терапевтических пределах (в соответствии со стандартами учреждения) в течение 7 дней до начала исследования.