Testando Atezolizumabe Isolado ou Atezolizumabe Mais Bevacizumabe em Pessoas com Sarcoma Alveolar Avançado de Partes Moles

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter sarcoma de partes moles alveolares confirmado histológica ou citologicamente que não seja curável por cirurgia. O diagnóstico de malignidade deve ser confirmado pelo departamento de patologia da instituição onde o paciente está matriculado antes da inscrição do paciente. Para ser elegível para atezolizumabe em combinação com bevacizumabe, o paciente deve ter doença refratária/resistente a atezolizumabe que progrediu (progressão clínica definitiva ou doença progressiva confirmada [iCPD]) em monoterapia anterior com 10005 atezolizumabe

• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como >= 20 mm (>= 2 cm ) por radiografia de tórax ou como >= 10 mm (>= 1 cm) com tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (MRI) ou paquímetros por exame clínico

  • Observação: Uma vez que o endpoint primário do ensaio tenha sido alcançado, os pacientes pediátricos podem se inscrever com doença não mensurável avaliável e não serão obrigados a ter doença mensurável. Doença não mensurável avaliável é aquela que não é mensurável por RECIST1.1, mas pode ser avaliada por imagem (por exemplo, tomografia computadorizada, cintilografia óssea ou ultrassom) ou outros métodos
• Pacientes com ASPS recém-diagnosticados, irressecáveis, metastáticos e mensuráveis ​​também serão elegíveis para monoterapia com atezolizumabe se apresentarem evidências clínicas de progressão da doença (incluindo história e sintomas físicos crescentes); a documentação do estudo incluirá a justificativa do médico que apóia a evidência da progressão clínica da doença (ou seja, aumento da dor do tumor)
• Para ser elegível para monoterapia com atezolizumabe, os indivíduos devem ter >= 2 anos de idade. Para ser elegível para atezolizumabe em combinação com bevacizumabe, os indivíduos devem ter >= 18 anos de idade
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky ou Lansky >= 70%)
• Esperança de vida superior a 3 meses
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 8 g/dL
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior normal institucional (LSN) (no entanto, pacientes com doença de Gilbert conhecida que têm nível de bilirrubina sérica = < 3 x LSN podem ser inscritos)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase pirúvica glutâmica sérica [SGPT]) = < 3 x LSN (AST e/ou ALT = < 5 x LSN para pacientes com envolvimento hepático )
• Fosfatase alcalina =< 2,5 x LSN (=< 5 x LSN para pacientes com envolvimento hepático documentado ou metástases ósseas)

• Depuração de creatinina para pacientes adultos (>= 18 anos de idade): >= 30 mL/min/1,73 m^2 por Cockcroft-Gault; para pacientes pediátricos (< 18 anos de idade), uma creatinina sérica com base na idade e sexo da seguinte forma:

  • Idade 2 a < 6 anos, creatinina sérica máxima (mg/dL) masculino 0,8, feminino 0,8;
  • Idade de 6 a < 10 anos, creatinina sérica máxima (mg/dL) masculino 1, feminino 1;
  • Idade de 10 a < 13 anos, creatinina sérica máxima (mg/dL) masculino 1,2, feminino 1,2;
  • Idade de 13 a < 16 anos, creatinina sérica máxima (mg/dL) masculino 1,5, feminino 1,4;
  • Idade 16 a < 18 anos, creatinina sérica máxima (mg/dL) masculino 1,7, feminino 1,4
• A administração de atezolizumab ou bevacizumab pode ter um efeito adverso na gravidez e representa um risco para o feto humano, incluindo letalidade embrionária. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar e pacientes do sexo masculino devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 5 meses (150 dias) após o último dose de atezolizumabe ou 6 meses (180 dias) após a última dose de bevacizumabe. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito ou um pai/responsável capaz de fazer o mesmo
• Disposição para fornecer amostras de biópsia para fins de pesquisa (somente pacientes >= 18 anos de idade). A critério do investigador principal (PI), o tecido de arquivo que foi coletado e preservado pode ser usado no lugar de uma biópsia de linha de base, desde que nenhum agente anticancerígeno ou imunoterapia tenha sido recebido desde a coleta do tecido de arquivo
• Os pacientes que receberam vacinas vivas atenuadas dentro de 30 dias da primeira dose do tratamento experimental são elegíveis a critério do investigador. Todas as vacinas contra influenza sazonal e vacinas destinadas a prevenir SARS-CoV-2 e doença de coronavírus 2019 (COVID-19) são permitidas
• Para pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica: razão normalizada internacional (INR) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 x LSN para pacientes com bevacizumabe
• Para pacientes recebendo anticoagulação terapêutica: esquema anticoagulante estável para pacientes com bevacizumabe

Critério de exclusão:

• Qualquer terapia anterior deve ter sido concluída >= 4 semanas ou, se conhecida, >= 5 meias-vidas do agente anterior (o que for menor) antes da inscrição no protocolo (mínimo de 1 semana entre a terapia anterior e a inscrição no estudo) e o participante deve ter recuperado os níveis de elegibilidade da toxicidade anterior. Nota: Para pacientes tratados no braço atezolizumabe mais bevacizumabe, não há necessidade de washout para agentes anti-PD-1 ou anti-PD-L1 anteriores.

  • Os pacientes devem ter pelo menos 6 semanas de nitrosouréias e mitomicina C. A radiação definitiva anterior deve ter sido concluída >= 4 semanas ou a radiação paliativa deve ter sido concluída >= 2 semanas antes da inscrição no estudo ou cruzamento e todas as toxicidades associadas resolvidas para níveis de elegibilidade (os pacientes no estudo podem ser elegíveis para radioterapia paliativa para lesões não direcionadas após 2 ciclos de terapia a critério do investigador principal [PI]). Os pacientes que receberam terapia anterior com anticorpo monoclonal devem ter concluído essa terapia >= 6 semanas (ou 3 meias-vidas do anticorpo, o que for menor) antes da inscrição no protocolo (mínimo de 1 semana entre a terapia anterior e a inscrição no estudo). Um paciente que recebeu uma dose cumulativa de > 350 mg/m^2 de antraciclina (independentemente do cardioprotetor) só pode ser inscrito se sua fração de ejeção medida por um ecocardiograma estiver dentro dos limites institucionais normais

• Tratamento prévio com anticorpo terapêutico anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ou agentes direcionados à via

  • Os pacientes que receberam tratamento anterior com anti-CTLA-4 podem ser inscritos no braço de monoterapia com atezolizumabe, desde que os seguintes requisitos e todos os outros critérios de seleção sejam atendidos:

    • Mínimo de 12 semanas desde a primeira dose de anti-CTLA-4 e > 6 semanas desde a última dose
    • Sem histórico de efeitos adversos graves relacionados ao sistema imunológico do anti-CTLA-4 (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grau 3 e 4)

  • Os pacientes que progrediram na monoterapia com atezolizumabe P10005 podem ser elegíveis para o braço atezolizumabe mais bevacizumabe, desde que os seguintes requisitos e todos os outros critérios de seleção sejam atendidos:

    • Nenhuma progressão prévia da doença em um inibidor de checkpoint imunológico mais terapia de combinação de inibidor de tirosina quinase
    • Quaisquer toxicidades anteriores foram resolvidas para níveis de elegibilidade
    • Sem contra-indicações
• Tratamento com qualquer outro agente experimental dentro de 4 semanas (ou dentro de cinco meias-vidas do produto experimental, o que for mais curto) antes do ciclo 1, dia 1 (mínimo de 1 semana entre a terapia anterior e a inscrição no estudo); os pacientes devem ter >= 2 semanas desde que qualquer agente experimental foi administrado como parte de um estudo de fase 0 (também conhecido como "estudo de fase I inicial" ou "estudo pré-fase I" em que uma dose subterapêutica de medicamento é administrada) a critério do PI do centro de coordenação, e deve ter recuperado para os níveis de elegibilidade de quaisquer toxicidades
• Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, interferon-alfa ou interleucina-2 [aldesleucina]) dentro de 6 semanas antes do ciclo 1, dia 1

• Tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral [anti-TNF]) dentro de 2 semanas antes do ciclo 1, dia 1

  • Pacientes que receberam medicamentos imunossupressores sistêmicos de baixa dosagem (por exemplo, uma dose única de dexametasona para náusea) podem ser inscritos
  • O uso de corticosteroides inalatórios e mineralocorticóides sistêmicos (por exemplo, fludrocortisona) para pacientes com hipotensão ortostática ou insuficiência adrenocortical é permitido
• Pacientes em tratamento com bisfosfonatos para hipercalcemia sintomática; o uso de terapia com bisfosfonatos por outras razões (por exemplo, metástase óssea ou osteoporose) é permitido

• Pacientes com malignidade primária conhecida do sistema nervoso central (SNC) ou metástases sintomáticas do SNC são excluídos, com as seguintes exceções:

  • Pacientes com doença do SNC assintomática não tratada podem ser inscritos, desde que todos os seguintes critérios sejam atendidos:

    • Doença avaliável ou mensurável fora do SNC
    • Sem metástases para o tronco cerebral, mesencéfalo, ponte, bulbo ou cerebelo
    • Sem história de hemorragia intracraniana ou hemorragia da medula espinhal
    • Nenhuma necessidade contínua de dexametasona para doença do SNC; pacientes em uma dose estável de anticonvulsivantes são permitidos
    • Nenhuma ressecção neurocirúrgica ou biópsia cerebral dentro de 28 dias antes do ciclo 1, dia 1

  • Pacientes com metástases do SNC tratadas assintomáticas podem ser inscritos, desde que todos os critérios listados acima sejam atendidos, bem como os seguintes:

    • Demonstração radiográfica de melhora após a conclusão da terapia dirigida ao SNC e nenhuma evidência de progressão intermediária entre a conclusão da terapia dirigida ao SNC e triagem radiográfica para o estudo atual
    • Nenhuma radiação estereotáxica ou radiação de todo o cérebro dentro de 28 dias antes do ciclo 1, dia 1
    • Rastreamento Estudo radiográfico do SNC >= 4 semanas após o término da radioterapia e >= 2 semanas após a descontinuação dos corticosteroides
• Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou outros anticorpos humanos recombinantes
• História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados (ou seja, anticorpos com nomes genéricos que terminam em "ximabe" ou "zumabe", respectivamente) ou proteínas de fusão
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque o atezolizumabe é um agente experimental com potencial desconhecido para efeitos teratogênicos ou abortivos; como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com atezolizumabe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com atezolizumabe
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) podem estar em terapia antirretroviral combinada, mas devem ter contagem de CD4 > 350 células/mm^3 com carga viral indetectável
• Pacientes em uso de doses suprafisiológicas de esteróides ou em uso nas últimas seis semanas

• Doença hepática clinicamente significativa conhecida, incluindo hepatite viral, alcoólica ou outra hepatite ativa; cirrose; fígado gordo; e doença hepática hereditária.

  • Pacientes com infecção por hepatite B passada ou resolvida (definida como tendo um teste de antígeno de superfície de hepatite B negativo [HBsAg] e um teste de anticorpo anti-HBc [anticorpo para o antígeno central da hepatite B] positivo) são elegíveis
  • Os pacientes positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para o ácido ribonucléico (RNA) do HCV

• Histórico ou risco de doença autoimune, incluindo, entre outros, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolipídica, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjogren, paralisia de Bell, síndrome de Guillain-Barre, esclerose múltipla, autoimune doença da tireoide, vasculite ou glomerulonefrite

  • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide podem ser elegíveis
  • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado em um regime estável de insulina podem ser elegíveis

  • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática seriam excluídos) são permitidos desde que atendam às seguintes condições:

    • Pacientes com psoríase devem ter um exame oftalmológico inicial para descartar manifestações oculares
    • A erupção deve cobrir menos de 10% da área de superfície corporal (BSA)
    • A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas esteróides tópicos de baixa potência (por exemplo, hidrocortisona 2,5%, butirato de hidrocortisona 0,1%, fluocinolona 0,01%, desonida 0,05%, dipropionato de alclometasona 0,05%)
    • Sem exacerbações agudas de condições subjacentes nos últimos 12 meses (sem necessidade de psoraleno mais radiação ultravioleta A [PUVA], metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina; alta potência ou esteroides orais)
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonite (incluindo induzida por drogas), pneumonia em organização (ou seja, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica, etc.) história de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida
• Pacientes com tuberculose ativa (TB) são excluídos
• Infecções graves dentro de 4 semanas antes do ciclo 1, dia 1, incluindo, mas não limitado a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave
• Sinais ou sintomas de infecção dentro de 2 semanas antes do ciclo 1, dia 1
• Recebeu antibióticos orais ou intravenosos (IV) dentro de 2 semanas antes do ciclo 1, dia 1; pacientes recebendo antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenção de infecção do trato urinário ou doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis
• Grande procedimento cirúrgico dentro de 28 dias antes do ciclo 1, dia 1 ou antecipação da necessidade de um grande procedimento cirúrgico durante o curso do estudo. Nota: Pacientes com procedimento cirúrgico (excluindo procedimentos de biópsia) dentro de 28 dias antes do ciclo 1 dia 1, ou qualquer ferida cirúrgica não cicatrizada, não são elegíveis para o braço de combinação de atezolizumabe + bevacizumabe

• Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do ciclo 1, dia 1 ou antecipação de que essa vacina viva atenuada será necessária durante o estudo e até 5 meses após a última dose de atezolizumabe

  • A vacinação contra a gripe deve ser administrada apenas durante a estação da gripe (aproximadamente de outubro a março); os pacientes não devem receber vacina viva atenuada contra influenza dentro de 4 semanas antes do ciclo 1, dia 1 ou a qualquer momento durante o estudo

• Critérios de exclusão adicionais incluem:

  • Histórico de doença leptomeníngea
  • Dor não controlada relacionada ao tumor
  • Os pacientes que necessitam de medicação para dor devem estar em um regime estável no início do estudo.
  • Lesões sintomáticas (por exemplo, metástases ósseas ou metástases que causam compressão do nervo) passíveis de radioterapia paliativa devem ser tratadas antes da inscrição. Os pacientes devem ser recuperados dos efeitos da radiação. Não há período mínimo de recuperação exigido.
  • Lesões metastáticas assintomáticas que provavelmente causariam déficits funcionais ou dor intratável com maior crescimento (por exemplo, metástase epidural que não está atualmente associada à compressão da medula espinhal) devem ser consideradas para terapia loco-regional, se apropriado, antes da inscrição.
  • Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requerem procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou com mais frequência)
  • Pacientes com cateteres de demora (por exemplo, PleurX) são permitidos.
  • Hipercalcemia não controlada ou sintomática (cálcio ionizado > 1,5 mmol/L, cálcio > 12 mg/dL ou cálcio sérico corrigido > LSN)
  • História de malignidade dentro de 3 anos antes da triagem, com exceção de malignidades com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, taxa de SG em 5 anos > 90%), como carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, pele não melanoma carcinoma, câncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ ou câncer uterino estágio I
  • Transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgãos sólidos
  • Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que contraindique o uso de um medicamento em investigação, pode afetar a interpretação dos resultados ou pode tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento
• CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO ESPECÍFICOS DE BEVACIZUMAB
• Idade < 18 anos
• Progressão prévia da doença em um inibidor de checkpoint imunológico mais terapia de combinação de inibidor de tirosina quinase
• Cirurgia de grande porte dentro de 6 semanas após a inscrição. Procedimentos (por exemplo colocação de porta, endoscopia com intervenção) dentro de 7 dias após a inscrição (excluindo procedimentos de biópsia)
• Tratamento diário crônico com anti-inflamatório não esteroide (AINE), clopidogrel, dipiridamol ou terapia com aspirina > 81 mg/dia. Tratamento com qualquer um desses agentes dentro de 7 dias antes do ciclo 1 dia 1
• proteína 2+ no exame de urina, seguido de proteína de 24 horas > 1 g
• Pacientes com histórico de varizes hemorrágicas dentro de 1 ano após a inscrição
• Evento tromboembólico dentro de 6 meses após a inscrição (incluindo acidente vascular cerebral [AVC] e infarto do miocárdio (IM)
• Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia significativa (com ou sem anticoagulação terapêutica atual)
• Razão normalizada internacional (INR) >= 1,5 (ou > faixa terapêutica se o paciente estiver recebendo varfarina). Tempo de tromboplastina parcial (PTT) >= 1,5 x LSN
• História de hemoptise (> 1/2 colher de chá de sangue vermelho brilhante por episódio) dentro de 1 mês após a inscrição
• Ferida grave que não cicatriza, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada
• Insuficiência cardíaca congestiva, fração de ejeção ventricular esquerda (LVEF) basal < 50%, infarto do miocárdio transmural, hipertensão não controlada (definida como pressão arterial sistólica > 140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 90 mmHg em pacientes >= 18 anos de idade), angina pectoris que requer medicação, doença valvular clinicamente significativa, arritmia de alto risco dentro de 12 meses após a inscrição. História prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
• História de fístula abdominal ou perfuração gastrointestinal nos 6 meses anteriores à inscrição
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao bevacizumabe
• Para pacientes sem anticoagulação terapêutica: INR ou aPTT =< 1,5 x; para pacientes recebendo anticoagulação terapêutica: esquema anticoagulante estável
• Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial recente) dentro de 6 meses antes da randomização
• Biópsia central ou outro procedimento cirúrgico menor, excluindo a colocação de um dispositivo de acesso vascular, dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo. A colocação de um dispositivo de acesso vascular deve ocorrer pelo menos 2 dias antes do início do tratamento do estudo
• Infecção ativa que requer antibióticos IV no momento do início do tratamento do estudo
• Uso atual ou recente (< 10 dias antes do início do tratamento do estudo) de aspirina (> 325 mg/dia) ou clopidogrel (> 75 mg/dia)
• Nota: O uso de anticoagulantes orais ou parenterais em dose total para fins terapêuticos é permitido desde que o INR e/ou aPTT esteja dentro dos limites terapêuticos (de acordo com os padrões da instituição) dentro de 7 dias antes do início do estudo t