Testen von Atezolizumab allein oder Atezolizumab plus Bevacizumab bei Patienten mit fortgeschrittenem alveolärem Weichteilsarkom

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes alveoläres Weichteilsarkom haben, das durch eine Operation nicht heilbar ist. Die Diagnose einer malignen Erkrankung muss vor der Patientenaufnahme von der Abteilung für Pathologie der Einrichtung, in der der Patient aufgenommen ist, bestätigt werden. Um für Atezolizumab in Kombination mit Bevacizumab infrage zu kommen, muss der Patient eine Atezolizumab-refraktäre/resistente Erkrankung haben, die unter einer vorherigen 10005 Atezolizumab-Monotherapie fortgeschritten ist (definitive klinische Progression oder bestätigte progressive Erkrankung [iCPD]).

• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als >= 20 mm (>= 2 cm) genau gemessen werden kann ) durch Röntgen-Thorax oder als >= 10 mm (>= 1 cm) mit Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT) oder Tasterzirkel durch klinische Untersuchung

  • Hinweis: Sobald der primäre Endpunkt der Studie erreicht wurde, können pädiatrische Patienten mit einer auswertbaren, nicht messbaren Erkrankung aufgenommen werden und müssen keine messbare Erkrankung haben. Eine auswertbare nicht messbare Erkrankung ist eine Krankheit, die nicht durch RECIST1.1 messbar ist, aber durch Bildgebung (z. B. CT, Knochenscan oder Ultraschall) oder andere Methoden bewertet werden kann
• Patienten mit neu diagnostiziertem, inoperablem, metastasiertem und messbarem ASPS kommen ebenfalls für eine Atezolizumab-Monotherapie in Frage, wenn sie klinische Anzeichen einer Krankheitsprogression zeigen (einschließlich Anamnese und zunehmender körperlicher Symptome); Die Studiendokumentation umfasst eine ärztliche Begründung, die den Nachweis einer klinischen Krankheitsprogression (d. h. zunehmende Tumorschmerzen) unterstützt.
• Um für eine Atezolizumab-Monotherapie in Frage zu kommen, müssen die Patienten >= 2 Jahre alt sein. Um für Atezolizumab in Kombination mit Bevacizumab infrage zu kommen, müssen die Probanden >= 18 Jahre alt sein
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky oder Lansky >= 70 %)
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Hämoglobin >= 8 g/dl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die einen Serumbilirubinspiegel = < 3 x ULN haben, können jedoch aufgenommen werden)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 x ULN (AST und/oder ALT = < 5 x ULN bei Patienten mit Leberbeteiligung )
• Alkalische Phosphatase = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN für Patienten mit dokumentierter Leberbeteiligung oder Knochenmetastasen)

• Kreatinin-Clearance für erwachsene Patienten (>= 18 Jahre): >= 30 ml/min/1,73 m^2 von Cockcroft-Gault; für pädiatrische Patienten (< 18 Jahre) ein Serum-Kreatinin basierend auf Alter und Geschlecht wie folgt:

  • Alter 2 bis < 6 Jahre, maximales Serumkreatinin (mg/dl) männlich 0,8, weiblich 0,8;
  • Alter 6 bis < 10 Jahre, maximales Serumkreatinin (mg/dL) männlich 1, weiblich 1;
  • Alter 10 bis < 13 Jahre, maximales Serumkreatinin (mg/dl) männlich 1,2, weiblich 1,2;
  • Alter 13 bis < 16 Jahre, maximales Serumkreatinin (mg/dl) männlich 1,5, weiblich 1,4;
  • Alter 16 bis < 18 Jahre, maximales Serumkreatinin (mg/dL) männlich 1,7, weiblich 1,4
• Die Verabreichung von Atezolizumab oder Bevacizumab kann sich nachteilig auf die Schwangerschaft auswirken und stellt ein Risiko für den menschlichen Fötus dar, einschließlich Embryoletalität. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter und männliche Patienten müssen vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für 5 Monate (150 Tage) nach der letzten Studienteilnahme einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen Dosis von Atezolizumab oder 6 Monate (180 Tage) nach der letzten Dosis von Bevacizumab. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen, oder ein Elternteil/Erziehungsberechtigter, der dazu in der Lage ist
• Bereitschaft zur Bereitstellung von Biopsieproben für Forschungszwecke (nur Patienten >= 18 Jahre). Nach Ermessen des Hauptprüfarztes (PI) kann anstelle einer Ausgangsbiopsie entnommenes und konserviertes Archivgewebe verwendet werden, vorausgesetzt, seit der Entnahme des Archivgewebes wurden keine Antikrebsmittel oder Immuntherapien erhalten
• Patienten, die innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung attenuierte Lebendimpfstoffe erhalten haben, sind nach Ermessen des Prüfarztes geeignet. Erlaubt sind alle saisonalen Influenza-Impfstoffe und Impfstoffe zur Vorbeugung gegen SARS-CoV-2 und die Coronavirus-Erkrankung 2019 (COVID-19).
• Für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten: International Normalized Ratio (INR) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN für Bevacizumab-Patienten
• Für Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten: stabiles Antikoagulans-Regime für Bevacizumab-Patienten

Ausschlusskriterien:

• Jede vorherige Therapie muss >= 4 Wochen oder, falls bekannt, >= 5 Halbwertszeiten des vorherigen Wirkstoffs (je nachdem, welcher Wert kürzer ist) vor der Aufnahme in das Protokoll (mindestens 1 Woche zwischen vorheriger Therapie und Aufnahme in die Studie) abgeschlossen worden sein, und Der Teilnehmer muss sich von einer früheren Toxizität auf die Eignungsniveaus erholt haben. Hinweis: Für Patienten, die im Atezolizumab-plus-Bevacizumab-Arm behandelt werden, gibt es keine Washout-Anforderung für vorherige Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Wirkstoffe.

  • Die Patienten sollten mindestens 6 Wochen von Nitrosoharnstoffen und Mitomycin C entfernt sein. Eine vorherige definitive Bestrahlung sollte >= 4 Wochen oder eine palliative Bestrahlung >= 2 Wochen vor der Aufnahme in die Studie oder dem Wechsel abgeschlossen worden sein und alle damit verbundenen Toxizitäten sollten auf die für die Behandlung geeigneten Werte abgeklungen sein (Patienten in der Studie können nach 2 Therapiezyklen nach Ermessen des Hauptprüfarztes [PI] für eine palliative Strahlentherapie bei nicht zielgerichteten Läsionen in Frage kommen). Patienten, die zuvor eine Therapie mit monoklonalen Antikörpern erhalten haben, müssen diese Therapie >= 6 Wochen (oder 3 Halbwertszeiten des Antikörpers, je nachdem, welcher Wert kürzer ist) vor der Aufnahme in das Protokoll abgeschlossen haben (mindestens 1 Woche zwischen vorheriger Therapie und Aufnahme in die Studie). Ein Patient, der eine kumulative Dosis von > 350 mg/m^2 Anthrazyklin (unabhängig vom Kardioprotektivum) erhalten hat, darf nur aufgenommen werden, wenn seine Ejektionsfraktion, gemessen durch ein Echokardiogramm, innerhalb der normalen institutionellen Grenzen liegt

• Vorherige Behandlung mit therapeutischen Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörpern oder Signalweg-Targeting-Mitteln

  • Patienten, die zuvor mit Anti-CTLA-4 behandelt wurden, können in den Arm mit Atezolizumab-Monotherapie aufgenommen werden, sofern die folgenden Anforderungen erfüllt sind und alle anderen Auswahlkriterien erfüllt sind:

    • Mindestens 12 Wochen ab der ersten Dosis von Anti-CTLA-4 und > 6 Wochen ab der letzten Dosis
    • Keine schweren immunvermittelten Nebenwirkungen von Anti-CTLA-4 in der Vorgeschichte (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad 3 und 4)

  • Patienten mit Krankheitsprogression unter P10005-Atezolizumab-Monotherapie können für den Atezolizumab-plus-Bevacizumab-Arm in Frage kommen, sofern die folgenden Anforderungen und alle anderen Auswahlkriterien erfüllt sind:

    • Keine vorherige Krankheitsprogression unter einer Kombinationstherapie aus Immun-Checkpoint-Inhibitoren und Tyrosinkinase-Inhibitoren
    • Alle früheren Toxizitäten haben sich auf die zulässigen Werte aufgelöst
    • Keine Kontraindikationen
• Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen (oder innerhalb von fünf Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) vor Zyklus 1, Tag 1 (mindestens 1 Woche zwischen vorheriger Therapie und Studieneinschluss); Patienten müssen >= 2 Wochen seit der Verabreichung eines Prüfpräparats im Rahmen einer Phase-0-Studie (auch als „frühe Phase-I-Studie“ oder „Prä-Phase-I-Studie“ bezeichnet, bei der eine subtherapeutische Dosis des Arzneimittels verabreicht wird) nach Ermessen des koordinierenden PI-Zentrums und sollten sich von allen Toxizitäten auf die Förderfähigkeitsniveaus erholt haben
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon-alpha oder Interleukin-2 [Aldesleukin]) innerhalb von 6 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1

• Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [Anti-TNF]-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1

  • Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische immunsuppressive Medikamente (z. B. eine einmalige Dosis Dexamethason gegen Übelkeit) erhalten haben, können aufgenommen werden
  • Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden und systemischen Mineralokortikoiden (z. B. Fludrokortison) bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie oder Nebennierenrindeninsuffizienz ist erlaubt
• Patienten, die eine Bisphosphonattherapie gegen symptomatische Hyperkalzämie einnehmen; Die Anwendung einer Bisphosphonattherapie aus anderen Gründen (z. B. Knochenmetastasen oder Osteoporose) ist erlaubt

• Patienten mit bekannter Malignität des primären Zentralnervensystems (ZNS) oder symptomatischen ZNS-Metastasen sind ausgeschlossen, mit folgenden Ausnahmen:

  • Patienten mit asymptomatischer unbehandelter ZNS-Erkrankung können aufgenommen werden, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

    • Auswertbare oder messbare Erkrankung außerhalb des ZNS
    • Keine Metastasen in Hirnstamm, Mittelhirn, Pons, Medulla oder Kleinhirn
    • Keine Vorgeschichte von intrakraniellen Blutungen oder Rückenmarksblutungen
    • Kein fortlaufender Bedarf an Dexamethason für ZNS-Erkrankungen; Patienten auf einer stabilen Dosis von Antikonvulsiva sind erlaubt
    • Keine neurochirurgische Resektion oder Hirnbiopsie innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1

  • Patienten mit asymptomatisch behandelten ZNS-Metastasen können aufgenommen werden, sofern alle oben aufgeführten Kriterien sowie die folgenden erfüllt sind:

    • Röntgennachweis einer Verbesserung nach Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und kein Hinweis auf eine zwischenzeitliche Progression zwischen Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und dem Röntgenscreening für die aktuelle Studie
    • Keine stereotaktische Bestrahlung oder Ganzhirnbestrahlung innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1
    • ZNS-Röntgenscreeningstudie >= 4 Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie und >= 2 Wochen nach Absetzen der Kortikosteroide
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des Chinesischen Hamsters oder andere rekombinante menschliche Antikörper
• Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper (d. h. Antikörper mit generischen Namen, die auf „ximab“ bzw. „zumab“ enden) oder Fusionsproteine
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Atezolizumab ein Prüfpräparat mit unbekanntem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist; Da nach der Behandlung der Mutter mit Atezolizumab ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Atezolizumab behandelt wird
• HIV-positive Patienten (Human Immunodeficiency Virus) können eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, müssen jedoch eine CD4-Zellzahl > 350 Zellen/mm^3 mit einer nicht nachweisbaren Viruslast aufweisen
• Patienten, die in den letzten sechs Wochen supraphysiologische Dosen von Steroiden erhalten oder solche verwendet haben

• Bekannte klinisch signifikante Lebererkrankung, einschließlich aktiver viraler, alkoholischer oder anderer Hepatitis; Zirrhose; Fettleber; und erbliche Lebererkrankung.

  • Patienten mit abgelaufener oder abgeklungener Hepatitis-B-Infektion (definiert als negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen-Test [HBsAg] und positiver Anti-HBc-Antikörpertest [Antikörper gegen Hepatitis-B-Kernantigen]) sind teilnahmeberechtigt
  • Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) ist.

• Vorgeschichte oder Risiko einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose im Zusammenhang mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Bell-Lähmung, Guillain-Barre-Syndrom, Multiple Sklerose, Autoimmunerkrankung Schilddrüsenerkrankung, Vaskulitis oder Glomerulonephritis

  • Patienten mit einer Autoimmunhypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons erhalten, können geeignet sein
  • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus unter stabiler Insulintherapie können in Frage kommen

  • Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis wären ausgeschlossen) sind zugelassen, sofern sie die folgenden Bedingungen erfüllen:

    • Patienten mit Psoriasis müssen zu Beginn einer augenärztlichen Untersuchung unterzogen werden, um okuläre Manifestationen auszuschließen
    • Hautausschlag muss weniger als 10 % der Körperoberfläche (BSA) bedecken
    • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrig wirksame topische Steroide (z. B. Hydrocortison 2,5 %, Hydrocortisonbutyrat 0,1 %, Fluocinolon 0,01 %, Desonid 0,05 %, Alclometasondipropionat 0,05 %).
    • Keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung innerhalb der letzten 12 Monate (Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung [PUVA], Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren, hochpotente oder orale Steroide sind nicht erforderlich)
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, Pneumonitis (einschließlich medikamenteninduzierter), organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie usw.) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening einer Computertomographie (CT) des Brustkorbs; Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig
• Patienten mit aktiver Tuberkulose (TB) sind ausgeschlossen
• Schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung
• Anzeichen oder Symptome einer Infektion innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1
• Erhaltene orale oder intravenöse (IV) Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1; Patienten, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind geeignet
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1 oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie. Hinweis: Patienten mit einem chirurgischen Eingriff (ausgenommen Biopsieverfahren) innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1 oder einer nicht verheilten Operationswunde sind für den Atezolizumab + Bevacizumab-Kombinationsarm nicht geeignet

• Verabreichung eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder Erwartung, dass ein solcher abgeschwächter Lebendimpfstoff während der Studie und bis zu 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis erforderlich sein wird

  • Die Grippeimpfung sollte nur während der Grippesaison (etwa Oktober bis März) verabreicht werden; Die Patienten dürfen keinen attenuierten Influenza-Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie erhalten

• Weitere Ausschlusskriterien sind:

  • Geschichte der leptomeningealen Krankheit
  • Unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen
  • Patienten, die Schmerzmittel benötigen, müssen bei Eintritt in die Studie ein stabiles Regime haben.
  • Symptomatische Läsionen (z. B. Knochenmetastasen oder Metastasen, die ein Nervenimpingement verursachen), die für eine palliative Strahlentherapie geeignet sind, sollten vor der Aufnahme behandelt werden. Die Patienten sollten sich von den Wirkungen der Strahlung erholen. Es gibt keine vorgeschriebene Mindestwiederherstellungszeit.
  • Asymptomatische metastatische Läsionen, die bei weiterem Wachstum wahrscheinlich funktionelle Defizite oder hartnäckige Schmerzen verursachen würden (z. B. epidurale Metastasen, die derzeit nicht mit einer Rückenmarkskompression verbunden sind), sollten gegebenenfalls vor der Aufnahme für eine lokoregionale Therapie in Betracht gezogen werden.
  • Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger)
  • Patienten mit Verweilkathetern (z. B. PleurX) sind erlaubt.
  • Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (ionisiertes Kalzium > 1,5 mmol/l, Kalzium > 12 mg/dl oder korrigiertes Serumkalzium > ULN)
  • Malignität in der Anamnese innerhalb von 3 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme von Malignomen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko (z. B. 5-Jahres-OS-Rate > 90 %), wie z Karzinom, lokalisierter Prostatakrebs, duktales Karzinom in situ oder Gebärmutterkrebs im Stadium I
  • Vorherige allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation
  • Alle anderen Erkrankungen, Stoffwechselstörungen, Befunde einer körperlichen Untersuchung oder klinische Laborbefunde, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren, können die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen
• BEVACIZAMB-SPEZIFISCHE AUSSCHLUSSKRITERIEN
• Alter < 18 Jahre
• Frühere Krankheitsprogression unter einer Kombinationstherapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren und Tyrosinkinase-Inhibitoren
• Größere Operation innerhalb von 6 Wochen nach der Einschreibung. Verfahren (z. Portplatzierung, Endoskopie mit Intervention) innerhalb von 7 Tagen nach Einschreibung (ausgenommen Biopsieverfahren)
• Chronische tägliche Behandlung mit einem nichtsteroidalen Antirheumatikum (NSAID), Clopidogrel, Dypiridamol oder Aspirin-Therapie > 81 mg/Tag. Behandlung mit solchen Mitteln innerhalb von 7 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1
• 2+ Protein bei Urinanalyse, gefolgt von 24-Stunden-Protein von > 1 g
• Patienten mit einer Vorgeschichte von blutenden Varizen innerhalb von 1 Jahr nach der Aufnahme
• Thromboembolisches Ereignis innerhalb von 6 Monaten nach Einschreibung (einschließlich zerebrovaskulärer Insult [CVA] und Myokardinfarkt (MI)
• Nachweis einer blutenden Diathese oder einer signifikanten Gerinnungsstörung (mit oder ohne aktuelle therapeutische Antikoagulation)
• International Normalized Ratio (INR) >= 1,5 (oder > therapeutischer Bereich, wenn der Patient Warfarin erhält). Partielle Thromboplastinzeit (PTT) >= 1,5 x ULN
• Vorgeschichte von Hämoptyse (> 1/2 Teelöffel hellrotes Blut pro Episode) innerhalb von 1 Monat nach der Registrierung
• Schwere, nicht heilende Wunde, aktives Geschwür oder unbehandelter Knochenbruch
• Herzinsuffizienz, linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) zu Studienbeginn < 50 %, transmuraler Myokardinfarkt, unkontrollierte Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck > 140 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg bei Patienten >= 18 Jahre), Angina pectoris, die eine Medikation erfordert, klinisch signifikante Herzklappenerkrankung, Hochrisiko-Arrhythmie innerhalb von 12 Monaten nach Einschreibung. Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie
• Vorgeschichte einer Bauchfistel oder Magen-Darm-Perforation innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Bevacizumab zurückzuführen sind
• Für Patienten ohne therapeutische Antikoagulation: INR oder aPTT = < 1,5 x; für Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten: stabiles Antikoagulans-Regime
• Signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung
• Stanzbiopsie oder andere kleinere chirurgische Eingriffe, ausgenommen Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts, innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung. Die Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts sollte mindestens 2 Tage vor Beginn der Studienbehandlung erfolgen
• Aktive Infektion, die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung IV-Antibiotika erfordert
• Aktuelle oder kürzliche (< 10 Tage vor Beginn der Studienbehandlung) Einnahme von Aspirin (> 325 mg/Tag) oder Clopidogrel (> 75 mg/Tag)
• Hinweis: Die Verwendung von oralen oder parenteralen Antikoagulanzien in voller Dosis zu therapeutischen Zwecken ist zulässig, solange die INR und/oder aPTT innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studie t innerhalb der therapeutischen Grenzen (gemäß institutionellen Standards) liegt