Test de l'atezolizumab seul ou de l'atezolizumab plus bevacizumab chez les personnes atteintes d'un sarcome alvéolaire avancé des parties molles

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un sarcome alvéolaire des parties molles confirmé histologiquement ou cytologiquement et non curable par chirurgie. Le diagnostic de malignité doit être confirmé par le service de pathologie de l'établissement où le patient est inscrit avant l'inscription du patient. Pour être éligible à l'atezolizumab en association avec le bevacizumab, le patient doit avoir une maladie réfractaire/résistante à l'atezolizumab qui a progressé (progression clinique définitive ou maladie évolutive confirmée [iCPD]) lors d'une monothérapie antérieure par 10005 atezolizumab

• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme >= 20 mm (>= 2 cm ) par radiographie pulmonaire ou comme >= 10 mm (>= 1 cm) avec tomodensitométrie (TDM), imagerie par résonance magnétique (IRM) ou pieds à coulisse par examen clinique

  • Remarque : Une fois que le critère d'évaluation principal de l'essai a été atteint, les patients pédiatriques peuvent s'inscrire avec une maladie évaluable non mesurable et ne seront pas tenus d'avoir une maladie mesurable. Une maladie évaluable non mesurable est celle qui n'est pas mesurable par RECIST1.1 mais qui peut être évaluée par imagerie (par exemple, CT, scintigraphie osseuse ou échographie) ou d'autres méthodes
• Les patients atteints d'ASPS nouvellement diagnostiqué, non résécable, métastatique et mesurable seront également éligibles à la monothérapie par l'atezolizumab s'ils présentent des signes cliniques de progression de la maladie (y compris les antécédents et l'augmentation des symptômes physiques) ; la documentation sur l'étude comprendra la justification d'un médecin qui appuie les preuves de la progression clinique de la maladie (c'est-à-dire l'augmentation de la douleur tumorale)
• Pour être éligibles à la monothérapie par l'atezolizumab, les sujets doivent être âgés de plus de 2 ans. Pour être éligibles à l'atezolizumab en association avec le bevacizumab, les sujets doivent être >= 18 ans
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky ou Lansky >= 70%)
• Espérance de vie supérieure à 3 mois
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Hémoglobine >= 8 g/dL
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) (cependant, les patients atteints de la maladie de Gilbert connue qui ont un taux de bilirubine sérique = < 3 x LSN peuvent être inscrits)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvique sérique [SGPT]) = < 3 x LSN (AST et/ou ALT = < 5 x LSN pour les patients présentant une atteinte hépatique )
• Phosphatase alcaline =< 2,5 x LSN (=< 5 x LSN pour les patients présentant une atteinte hépatique documentée ou des métastases osseuses)

• Clairance de la créatinine pour les patients adultes (>= 18 ans) : >= 30 mL/min/1,73 m^2 par Cockcroft-Gault ; pour les patients pédiatriques (< 18 ans), une créatinine sérique basée sur l'âge et le sexe comme suit :

  • Âge 2 à < 6 ans, créatinine sérique maximale (mg/dL) masculin 0,8, féminin 0,8 ;
  • Âge 6 à < 10 ans, créatinine sérique maximale (mg/dL) homme 1, femme 1 ;
  • Âge 10 à < 13 ans, créatinine sérique maximale (mg/dL) masculin 1,2, féminin 1,2 ;
  • Âge 13 à < 16 ans, créatinine sérique maximale (mg/dL) masculin 1,5, féminin 1,4 ;
  • Âge 16 à < 18 ans, créatinine sérique maximale (mg/dL) homme 1,7, femme 1,4
• L'administration d'atezolizumab ou de bevacizumab peut avoir un effet indésirable sur la grossesse et présente un risque pour le fœtus humain, notamment de létalité embryonnaire. Les patientes en âge de procréer et les patients masculins doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 5 mois (150 jours) après la dernière dose d'atezolizumab ou 6 mois (180 jours) après la dernière dose de bevacizumab. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit ou un parent/tuteur capable de faire de même
• Volonté de fournir des échantillons de biopsie à des fins de recherche (patients >= 18 ans uniquement). À la discrétion du chercheur principal (PI), les tissus d'archives qui ont été collectés et conservés peuvent être utilisés à la place d'une biopsie de base, à condition qu'aucun agent anticancéreux ou immunothérapie n'ait été reçu depuis la collecte des tissus d'archives
• Les patients qui ont reçu des vaccins vivants atténués dans les 30 jours suivant la première dose du traitement à l'essai sont éligibles à la discrétion de l'investigateur. Tous les vaccins contre la grippe saisonnière et les vaccins destinés à prévenir le SRAS-CoV-2 et la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) sont autorisés
• Pour les patients ne recevant pas d'anticoagulation thérapeutique : rapport international normalisé (INR) ou temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) = < 1,5 x LSN pour les patients bevacizumab
• Pour les patients sous anticoagulation thérapeutique : schéma anticoagulant stable pour les patients sous bevacizumab

Critère d'exclusion:

• Tout traitement antérieur doit avoir été complété> = 4 semaines ou, si connu,> = 5 demi-vies de l'agent précédent (selon la plus courte) avant l'inscription au protocole (minimum de 1 semaine entre le traitement précédent et l'inscription à l'étude), et le participant doit avoir récupéré les niveaux d'éligibilité suite à une toxicité antérieure. Remarque : Pour les patients traités dans le bras atezolizumab plus bevacizumab, il n'y a pas d'exigence de sevrage pour les agents anti-PD-1 ou anti-PD-L1 antérieurs.

  • Les patients doivent être à au moins 6 semaines des nitrosourées et de la mitomycine C. La radiothérapie définitive antérieure doit avoir été effectuée >= 4 semaines ou la radiothérapie palliative doit avoir été effectuée >= 2 semaines avant l'inscription à l'étude ou le croisement et toutes les toxicités associées résolues aux niveaux d'éligibilité (les patients à l'étude peuvent être éligibles pour une radiothérapie palliative des lésions non ciblées après 2 cycles de traitement à la discrétion de l'investigateur principal). Les patients qui ont déjà reçu un traitement par anticorps monoclonaux doivent avoir terminé ce traitement> = 6 semaines (ou 3 demi-vies de l'anticorps, selon la plus courte) avant l'inscription au protocole (minimum de 1 semaine entre le traitement précédent et l'inscription à l'étude). Un patient ayant reçu une dose cumulée > 350 mg/m^2 d'anthracycline (quel que soit le cardioprotecteur) ne peut être enrôlé que si sa fraction d'éjection mesurée par échocardiogramme se situe dans les limites normales de l'établissement

• Traitement antérieur avec un anticorps thérapeutique anti-PD-1 ou anti-PD-L1, ou des agents ciblant la voie

  • Les patients ayant reçu un traitement antérieur par anti-CTLA-4 peuvent être inclus dans le bras atezolizumab en monothérapie, à condition que les exigences suivantes et tous les autres critères de sélection soient remplis :

    • Minimum de 12 semaines à compter de la première dose d'anti-CTLA-4 et > 6 semaines à compter de la dernière dose
    • Aucun antécédent d'effets indésirables graves d'origine immunitaire liés aux anti-CTLA-4 (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grade 3 et 4)

  • Les patients qui ont progressé sous P10005 atezolizumab en monothérapie peuvent être éligibles pour le bras atezolizumab plus bevacizumab, à condition que les exigences suivantes et tous les autres critères de sélection soient remplis :

    • Aucune progression antérieure de la maladie sous traitement combiné par inhibiteur de point de contrôle immunitaire et inhibiteur de la tyrosine kinase
    • Toutes les toxicités antérieures ont été résolues aux niveaux d'éligibilité
    • Aucune contre-indication
• Traitement avec tout autre agent expérimental dans les 4 semaines (ou dans les cinq demi-vies du produit expérimental, selon la plus courte) avant le cycle 1, jour 1 (minimum de 1 semaine entre le traitement précédent et l'inscription à l'étude ); les patients doivent être >= 2 semaines depuis tout agent expérimental administré dans le cadre d'une étude de phase 0 (également appelée « étude de phase I précoce » ou « étude de pré-phase I » où une dose sous-thérapeutique de médicament est administrée) à la discrétion du PI du centre de coordination, et devrait avoir récupéré aux niveaux d'éligibilité de toute toxicité
• Traitement avec des agents immunostimulants systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron-alpha ou l'interleukine-2 [aldesleukine]) dans les 6 semaines précédant le cycle 1, jour 1

• Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale [anti-TNF]) dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1

  • Les patients qui ont reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques aigus à faible dose (par exemple, une dose unique de dexaméthasone pour les nausées) peuvent être inscrits
  • L'utilisation de corticostéroïdes inhalés et de minéralocorticoïdes systémiques (par exemple, fludrocortisone) pour les patients souffrant d'hypotension orthostatique ou d'insuffisance corticosurrénalienne est autorisée
• Patients prenant un traitement par bisphosphonates pour une hypercalcémie symptomatique ; l'utilisation d'un traitement par bisphosphonates pour d'autres raisons (par exemple, métastases osseuses ou ostéoporose) est autorisée

• Les patients présentant une tumeur maligne primaire connue du système nerveux central (SNC) ou des métastases symptomatiques du SNC sont exclus, avec les exceptions suivantes :

  • Les patients atteints d'une maladie du SNC asymptomatique non traitée peuvent être recrutés, à condition que tous les critères suivants soient remplis :

    • Maladie évaluable ou mesurable en dehors du SNC
    • Aucune métastase au tronc cérébral, au mésencéphale, au pont, à la moelle ou au cervelet
    • Aucun antécédent d'hémorragie intracrânienne ou d'hémorragie de la moelle épinière
    • Aucune exigence continue de dexaméthasone pour les maladies du SNC ; les patients recevant une dose stable d'anticonvulsivants sont autorisés
    • Aucune résection neurochirurgicale ou biopsie cérébrale dans les 28 jours précédant le cycle 1, jour 1

  • Les patients présentant des métastases asymptomatiques du SNC traitées peuvent être recrutés, à condition que tous les critères énumérés ci-dessus soient remplis ainsi que les suivants :

    • Démonstration radiographique d'amélioration à la fin du traitement dirigé par le SNC et aucune preuve de progression intermédiaire entre l'achèvement du traitement dirigé par le SNC et le dépistage radiographique pour l'étude en cours
    • Aucun rayonnement stéréotaxique ou rayonnement du cerveau entier dans les 28 jours précédant le cycle 1, jour 1
    • Étude radiographique de dépistage du SNC >= 4 semaines après la fin de la radiothérapie et >= 2 semaines après l'arrêt des corticostéroïdes
• Hypersensibilité connue aux produits de cellules ovariennes de hamster chinois ou à d'autres anticorps humains recombinants
• Antécédents de réactions allergiques graves, anaphylactiques ou d'autres réactions d'hypersensibilité aux anticorps chimériques ou humanisés (c'est-à-dire aux anticorps dont les noms génériques se terminent par « ximab » ou « zumab », respectivement) ou aux protéines de fusion
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'atezolizumab est un agent expérimental avec un potentiel inconnu d'effets tératogènes ou abortifs ; étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par l'atezolizumab, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par l'atezolizumab
• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) peuvent être sous traitement antirétroviral combiné mais doivent avoir un nombre de CD4 > 350 cellules/mm^3 avec une charge virale indétectable
• Patients prenant des doses supraphysiologiques de stéroïdes ou en ayant utilisé au cours des six semaines précédentes

• Maladie hépatique cliniquement significative connue, y compris hépatite active virale, alcoolique ou autre ; cirrhose; foie gras; et une maladie héréditaire du foie.

  • Les patients ayant une infection à l'hépatite B passée ou résolue (définie comme ayant un test d'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] négatif et un test d'anticorps anti-HBc [anticorps contre l'antigène central de l'hépatite B] positif) sont éligibles
  • Les patients positifs pour les anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC

• Antécédents ou risque de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjogren, paralysie de Bell, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, maladie auto-immune maladie thyroïdienne, vascularite ou glomérulonéphrite

  • Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune recevant une dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde peuvent être éligibles
  • Les patients atteints de diabète de type 1 contrôlé sous insuline stable peuvent être éligibles

  • Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints d'arthrite psoriasique seraient exclus) sont autorisés à condition qu'ils remplissent les conditions suivantes :

    • Les patients atteints de psoriasis doivent subir un examen ophtalmologique de base pour exclure les manifestations oculaires
    • L'éruption cutanée doit couvrir moins de 10 % de la surface corporelle (BSA)
    • La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des stéroïdes topiques de faible puissance (par exemple, hydrocortisone 2,5 %, butyrate d'hydrocortisone 0,1 %, fluocinolone 0,01 %, désonide 0,05 %, dipropionate d'alclométasone 0,05 %)
    • Aucune exacerbation aiguë de l'affection sous-jacente au cours des 12 derniers mois (ne nécessitant pas de psoralène plus rayonnement ultraviolet A [PUVA], méthotrexate, rétinoïdes, agents biologiques, inhibiteurs de la calcineurine par voie orale ; forte puissance ou stéroïdes oraux)
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonite (y compris d'origine médicamenteuse), de pneumonie organisée (c.-à-d. bronchiolite oblitérante, pneumonie organisée cryptogénique, etc.) ou preuve de pneumonite active lors du dépistage par tomodensitométrie (TDM) ; des antécédents de pneumonite radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés
• Les patients atteints de tuberculose (TB) active sont exclus
• Infections graves dans les 4 semaines précédant le cycle 1, jour 1, y compris, mais sans s'y limiter, une hospitalisation pour des complications d'infection, une bactériémie ou une pneumonie grave
• Signes ou symptômes d'infection dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1
• A reçu des antibiotiques oraux ou intraveineux (IV) dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1 ; les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour la prévention d'une infection des voies urinaires ou d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles
• Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant le cycle 1, jour 1 ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude. Remarque : Les patients ayant subi une intervention chirurgicale (à l'exclusion des procédures de biopsie) dans les 28 jours précédant le cycle 1 jour 1, ou toute plaie chirurgicale non cicatrisée, ne sont pas éligibles pour le bras combiné atezolizumab + bevacizumab

• Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le cycle 1, jour 1 ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude et jusqu'à 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab

  • La vaccination antigrippale ne doit être administrée que pendant la saison grippale (environ d'octobre à mars); les patients ne doivent pas recevoir de vaccin antigrippal vivant atténué dans les 4 semaines précédant le cycle 1, le jour 1 ou à tout moment pendant l'étude

• Les critères d'exclusion supplémentaires incluent :

  • Antécédents de maladie leptoméningée
  • Douleur liée à la tumeur non contrôlée
  • Les patients nécessitant des analgésiques doivent suivre un régime stable au début de l'étude.
  • Les lésions symptomatiques (par exemple, les métastases osseuses ou les métastases provoquant un conflit nerveux) se prêtant à la radiothérapie palliative doivent être traitées avant l'inscription. Les patients doivent être guéris des effets des radiations. Il n'y a pas de période de récupération minimale requise.
  • Les lésions métastatiques asymptomatiques qui entraîneraient probablement des déficits fonctionnels ou des douleurs réfractaires avec une croissance supplémentaire (par exemple, une métastase épidurale qui n'est pas actuellement associée à une compression de la moelle épinière) doivent être envisagées pour un traitement loco-régional, le cas échéant, avant l'inscription.
  • Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes (une fois par mois ou plus fréquemment)
  • Les patients avec des cathéters à demeure (par exemple, PleurX) sont autorisés.
  • Hypercalcémie non contrôlée ou symptomatique (calcium ionisé > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL ou calcium sérique corrigé > LSN)
  • Antécédents de malignité dans les 3 ans précédant le dépistage, à l'exception des malignités avec un risque négligeable de métastases ou de décès (par exemple, taux de SG à 5 ans > 90 %), comme un carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité, une peau non mélanique carcinome, cancer localisé de la prostate, carcinome canalaire in situ ou cancer de l'utérus de stade I
  • Antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides
  • Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental, peut affecter l'interprétation des résultats ou peut exposer le patient à un risque élevé de complications du traitement
• CRITÈRES D'EXCLUSION SPÉCIFIQUES AU BEVACIZUMAB
• Âge < 18 ans
• Progression antérieure de la maladie sous traitement combiné par inhibiteur de point de contrôle immunitaire et inhibiteur de tyrosine kinase
• Chirurgie majeure dans les 6 semaines suivant l'inscription. Procédures (par ex. placement de port, endoscopie avec intervention) dans les 7 jours suivant l'inscription (à l'exclusion des procédures de biopsie)
• Traitement quotidien chronique par anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS), clopidogrel, dypiridamole ou aspirine > 81 mg/jour. Traitement avec de tels agents dans les 7 jours précédant le cycle 1 jour 1
• Protéine 2+ à l'analyse d'urine, suivie de protéines sur 24 heures > 1 g
• Patients ayant des antécédents de varices hémorragiques dans l'année suivant l'inscription
• Événement thromboembolique dans les 6 mois suivant l'inscription (y compris accident vasculaire cérébral [AVC] et infarctus du myocarde (IM)
• Preuve de diathèse hémorragique ou de coagulopathie importante (avec ou sans anticoagulation thérapeutique en cours)
• Rapport international normalisé (INR) >= 1,5 (ou > intervalle thérapeutique si le patient reçoit de la warfarine). Temps de thromboplastine partielle (PTT) >= 1,5 x LSN
• Antécédents d'hémoptysie (> 1/2 cuillère à café de sang rouge vif par épisode) dans le mois suivant l'inscription
• Plaie grave ne cicatrisant pas, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée
• Insuffisance cardiaque congestive, fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) initiale < 50 %, infarctus du myocarde transmural, hypertension non contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique > 140 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique > 90 mmHg chez les patients >= 18 ans), angine de poitrine nécessitant des médicaments, maladie valvulaire cliniquement significative, arythmie à haut risque dans les 12 mois suivant l'inscription. Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive
• Antécédents de fistule abdominale ou de perforation gastro-intestinale dans les 6 mois précédant l'inscription
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au bevacizumab
• Pour les patients ne recevant pas d'anticoagulation thérapeutique : INR ou aPTT =< 1,5 x ; pour les patients sous anticoagulation thérapeutique : schéma anticoagulant stable
• Maladie vasculaire importante (par exemple, anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle récente) dans les 6 mois précédant la randomisation
• Biopsie au trocart ou autre intervention chirurgicale mineure, à l'exclusion de la mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire, dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude. La mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire doit avoir lieu au moins 2 jours avant le début du traitement à l'étude
• Infection active nécessitant des antibiotiques IV au moment du début du traitement à l'étude
• Utilisation actuelle ou récente (< 10 jours avant le début du traitement à l'étude) d'aspirine (> 325 mg/jour) ou de clopidogrel (> 75 mg/jour)
• Remarque : L'utilisation d'anticoagulants oraux ou parentéraux à dose complète à des fins thérapeutiques est autorisée tant que l'INR et/ou l'aPTT se situent dans les limites thérapeutiques (selon les normes de l'établissement) dans les 7 jours précédant le début de l'étude t