Atezolizumab alleen of Atezolizumab plus Bevacizumab testen bij mensen met gevorderd alveolair zacht gedeelte sarcoom

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigd alveolair sarcoom van de zachte delen hebben dat niet operatief te genezen is. De diagnose maligniteit moet worden bevestigd door de afdeling pathologie van de instelling waar de patiënt is ingeschreven voordat de patiënt wordt ingeschreven. Om in aanmerking te komen voor atezolizumab in combinatie met bevacizumab, moet de patiënt atezolizumab-refractaire/resistente ziekte hebben die progressief is (definitieve klinische progressie of bevestigde progressieve ziekte [iCPD]) op eerdere 10005 atezolizumab monotherapie

• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als >= 20 mm (>= 2 cm ) door thoraxfoto of als >= 10 mm (>= 1 cm) met computertomografie (CT) scan, magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) of schuifmaten door klinisch onderzoek

  • Opmerking: Zodra het primaire eindpunt van het onderzoek is bereikt, kunnen pediatrische patiënten zich inschrijven met een evalueerbare niet-meetbare ziekte en hoeven ze geen meetbare ziekte te hebben. Evalueerbare niet-meetbare ziekte is ziekte die niet meetbaar is met RECIST1.1, maar kan worden geëvalueerd door middel van beeldvorming (bijv. CT, botscan of echografie) of andere methoden
• Patiënten met nieuw gediagnosticeerde, inoperabele, gemetastaseerde en meetbare ASPS komen ook in aanmerking voor monotherapie met atezolizumab als ze klinisch bewijs vertonen van ziekteprogressie (inclusief geschiedenis en toenemende lichamelijke symptomen); documentatie tijdens het onderzoek zal de redenering van een arts bevatten die bewijs ondersteunt van klinische ziekteprogressie (d.w.z. toenemende tumorpijn)
• Om in aanmerking te komen voor monotherapie met atezolizumab, moeten proefpersonen >= 2 jaar oud zijn. Om in aanmerking te komen voor atezolizumab in combinatie met bevacizumab, moeten proefpersonen >= 18 jaar oud zijn
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky of Lansky >= 70%)
• Levensverwachting van meer dan 3 maanden
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Hemoglobine >= 8 g/dL
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (patiënten met bekende ziekte van Gilbert met serumbilirubinespiegel =< 3 x ULN kunnen echter worden ingeschreven)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALAT) (serum glutaminezuurpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3 x ULN (AST en/of ALAT =< 5 x ULN voor patiënten met leveraandoening )
• Alkalische fosfatase =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN voor patiënten met gedocumenteerde leverbetrokkenheid of botmetastasen)

• Creatinineklaring voor volwassen patiënten (>= 18 jaar): >= 30 ml/min/1,73 m ^ 2 door Cockcroft-Gault; voor pediatrische patiënten (< 18 jaar), een serumcreatinine op basis van leeftijd en geslacht als volgt:

  • Leeftijd 2 tot < 6 jaar, maximaal serumcreatinine (mg/dl) man 0,8, vrouw 0,8;
  • Leeftijd 6 tot < 10 jaar, maximaal serumcreatinine (mg/dL) man 1, vrouw 1;
  • Leeftijd 10 tot < 13 jaar, maximaal serumcreatinine (mg/dl) man 1,2, vrouw 1,2;
  • Leeftijd 13 tot < 16 jaar, maximaal serumcreatinine (mg/dl) man 1,5, vrouw 1,4;
  • Leeftijd 16 tot < 18 jaar, maximaal serumcreatinine (mg/dl) man 1,7, vrouw 1,4
• Toediening van atezolizumab of bevacizumab kan een nadelig effect hebben op de zwangerschap en vormt een risico voor de menselijke foetus, inclusief embryoletaliteit. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd en mannelijke patiënten moeten akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 5 maanden (150 dagen) na de laatste dosis atezolizumab of 6 maanden (180 dagen) na de laatste dosis bevacizumab. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.
• Het vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen of een ouder/voogd die in staat is hetzelfde te doen
• Bereidheid om biopsiemonsters te verstrekken voor onderzoeksdoeleinden (alleen patiënten >= 18 jaar). Naar goeddunken van de hoofdonderzoeker (PI's) kan gearchiveerd weefsel dat is verzameld en bewaard worden gebruikt in plaats van een basisbiopsie, op voorwaarde dat er geen antikankermiddelen of immunotherapieën zijn ontvangen sinds de verzameling van het gearchiveerde weefsel
• Patiënten die binnen 30 dagen na de eerste dosis van de proefbehandeling levende verzwakte vaccins hebben gekregen, komen in aanmerking naar goeddunken van de onderzoeker. Alle seizoensgriepvaccins en vaccins die bedoeld zijn om SARS-CoV-2 en coronavirusziekte 2019 (COVID-19) te voorkomen, zijn toegestaan
• Voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen: internationale genormaliseerde ratio (INR) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x ULN voor bevacizumab-patiënten
• Voor patiënten die therapeutische antistolling krijgen: stabiel antistollingsregime voor bevacizumab-patiënten

Uitsluitingscriteria:

• Alle eerdere therapieën moeten >= 4 weken of, indien bekend, >= 5 halfwaardetijden van het eerdere middel (afhankelijk van welke korter is) zijn voltooid voorafgaand aan opname in het protocol (minimaal 1 week tussen eerdere therapie en studie-inschrijving), en de deelnemer moet zijn hersteld tot geschiktheidsniveaus van eerdere toxiciteit. Opmerking: Voor patiënten die worden behandeld in de arm met atezolizumab plus bevacizumab, is er geen wash-out-vereiste voor eerdere anti-PD-1- of anti-PD-L1-middelen.

  • Patiënten moeten ten minste 6 weken verwijderd zijn van nitroso-urea en mitomycine C. Voorafgaande definitieve bestraling moet >= 4 weken zijn voltooid of palliatieve bestraling moet >= 2 weken zijn voltooid voorafgaand aan inschrijving of cross-over van het onderzoek en alle bijbehorende toxiciteiten moeten zijn opgelost tot geschiktheidsniveaus (patiënten in studie kunnen in aanmerking komen voor palliatieve radiotherapie van niet-gerichte laesies na 2 therapiecycli, naar goeddunken van de hoofdonderzoeker [PI]). Patiënten die eerder een monoklonale antilichaamtherapie hebben gehad, moeten die therapie >= 6 weken (of 3 halfwaardetijden van het antilichaam, welke van de twee het kortst is) voltooid hebben voorafgaand aan opname in het protocol (minimaal 1 week tussen eerdere therapie en studie-inschrijving). Een patiënt die een cumulatieve dosis van > 350 mg/m^2 anthracycline (ongeacht cardioprotectant) heeft gekregen, mag alleen worden ingeschreven als hun ejectiefractie gemeten door een echocardiogram binnen de normale instellingsgrenzen ligt

• Voorafgaande behandeling met anti-PD-1 of anti-PD-L1 therapeutisch antilichaam, of pathway-targeting middelen

  • Patiënten die eerder met anti-CTLA-4 zijn behandeld, kunnen worden opgenomen in de atezolizumab-monotherapie-arm, op voorwaarde dat aan de volgende vereisten en aan alle andere selectiecriteria wordt voldaan:

    • Minimaal 12 weken vanaf de eerste dosis anti-CTLA-4 en > 6 weken vanaf de laatste dosis
    • Geen voorgeschiedenis van ernstige immuungerelateerde bijwerkingen van anti-CTLA-4 (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] graad 3 en 4)

  • Patiënten met progressie op P10005 atezolizumab-monotherapie kunnen in aanmerking komen voor de atezolizumab plus bevacizumab-arm, op voorwaarde dat aan de volgende vereisten en aan alle andere selectiecriteria wordt voldaan:

    • Geen eerdere ziekteprogressie op een combinatietherapie van een immuuncontrolepuntremmer en een tyrosinekinaseremmer
    • Alle eerdere toxiciteiten zijn opgelost tot subsidiabiliteitsniveaus
    • Geen contra-indicaties
• Behandeling met een ander onderzoeksgeneesmiddel binnen 4 weken (of binnen vijf halfwaardetijden van het onderzoeksproduct, welke korter is) voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 (minimaal 1 week tussen voorafgaande therapie en studie-inschrijving); patiënten moeten >= 2 weken zijn verstreken sinds enig onderzoeksgeneesmiddel is toegediend als onderdeel van een fase 0-onderzoek (ook wel een "vroege fase I-onderzoek" of "prefase I-onderzoek" genoemd waarbij een subtherapeutische dosis van het geneesmiddel wordt toegediend) naar goeddunken van het coördinerende centrum PI, en zou moeten zijn hersteld tot geschiktheidsniveaus van eventuele toxiciteiten
• Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief, maar niet beperkt tot, interferon-alfa of interleukine-2 [aldesleukine]) binnen 6 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1

• Behandeling met systemische immunosuppressiva (inclusief, maar niet beperkt tot, prednison, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactor [anti-TNF]-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1

  • Patiënten die acute, laaggedoseerde, systemische immunosuppressieve medicatie hebben gekregen (bijv. een eenmalige dosis dexamethason voor misselijkheid) kunnen worden ingeschreven
  • Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden en systemische mineralocorticoïden (bijv. Fludrocortison) voor patiënten met orthostatische hypotensie of bijnierschorsinsufficiëntie is toegestaan
• Patiënten die bisfosfonaattherapie gebruiken voor symptomatische hypercalciëmie; gebruik van bisfosfonaattherapie om andere redenen (bijv. botmetastase of osteoporose) is toegestaan

• Patiënten met een bekende maligniteit van het primaire centrale zenuwstelsel (CZS) of symptomatische CZS-metastasen zijn uitgesloten, met de volgende uitzonderingen:

  • Patiënten met een asymptomatische, onbehandelde CZS-aandoening kunnen worden ingeschreven, op voorwaarde dat aan alle volgende criteria wordt voldaan:

    • Evalueerbare of meetbare ziekte buiten het CZS
    • Geen uitzaaiingen naar hersenstam, middenhersenen, pons, medulla of cerebellum
    • Geen geschiedenis van intracraniale bloeding of ruggenmergbloeding
    • Geen voortdurende behoefte aan dexamethason voor CZS-ziekte; patiënten op een stabiele dosis anticonvulsiva zijn toegestaan
    • Geen neurochirurgische resectie of hersenbiopsie binnen 28 dagen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1

  • Patiënten met asymptomatisch behandelde CZS-metastasen kunnen worden ingeschreven, op voorwaarde dat aan alle bovengenoemde criteria wordt voldaan, evenals aan de volgende:

    • Radiografische demonstratie van verbetering na voltooiing van CZS-gerichte therapie en geen bewijs van tussentijdse progressie tussen de voltooiing van CZS-gerichte therapie en radiografische screening voor de huidige studie
    • Geen stereotactische bestraling of bestraling van de gehele hersenen binnen 28 dagen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1
    • Screening CZS radiografisch onderzoek >= 4 weken na voltooiing van radiotherapie en >= 2 weken na stopzetting van corticosteroïden
• Bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van de Chinese hamster of andere recombinante humane antilichamen
• Geschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen (d.w.z. antilichamen met generieke namen die eindigen op respectievelijk "ximab" of "zumab") of fusie-eiwitten
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat atezolizumab een onderzoeksmiddel is met het onbekende potentieel voor teratogene of abortieve effecten; omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met atezolizumab, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met atezolizumab
• Patiënten die positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) kunnen antiretrovirale combinatietherapie krijgen, maar moeten een CD4-telling > 350 cellen/mm^3 hebben met een niet-detecteerbare virale lading
• Patiënten die suprafysiologische doses steroïden gebruiken of die in de afgelopen zes weken hebben gebruikt

• Bekende klinisch significante leverziekte, waaronder actieve virale, alcoholische of andere hepatitis; cirrose; vette lever; en erfelijke leverziekte.

  • Patiënten met een vroegere of verdwenen hepatitis B-infectie (gedefinieerd als een negatieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest [HBsAg] en een positieve anti-HBc [antilichaam tegen hepatitis B-kernantigeen] antilichaamtest) komen in aanmerking
  • Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-ribonucleïnezuur (RNA)

• Voorgeschiedenis van of risico op auto-immuunziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidesyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Bell-verlamming, Guillain-Barre-syndroom, multiple sclerose, auto-immuunziekte schildklierziekte, vasculitis of glomerulonefritis

  • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuun hypothyreoïdie die een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon gebruiken, kunnen in aanmerking komen
  • Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 op een stabiel insulineregime kunnen in aanmerking komen

  • Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zouden worden uitgesloten) zijn toegestaan ​​op voorwaarde dat ze aan de volgende voorwaarden voldoen:

    • Patiënten met psoriasis moeten bij aanvang een oogheelkundig onderzoek ondergaan om oculaire manifestaties uit te sluiten
    • Uitslag moet minder dan 10% van het lichaamsoppervlak (BSA) bedekken
    • De ziekte is bij aanvang goed onder controle en vereist alleen lokale steroïden met een lage potentie (bijv. Hydrocortison 2,5%, hydrocortisonbutyraat 0,1%, fluocinolon 0,01%, desonide 0,05%, alclometasondipropionaat 0,05%)
    • Geen acute exacerbaties van onderliggende aandoening in de afgelopen 12 maanden (geen behoefte aan psoraleen plus ultraviolet A-straling [PUVA], methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers; hoge potentie of orale steroïden)
• Geschiedenis van idiopathische longfibrose, pneumonitis (inclusief door geneesmiddelen veroorzaakte), organiserende pneumonie (d.w.z. bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie, enz.) geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan
• Patiënten met actieve tuberculose (tbc) zijn uitgesloten
• Ernstige infecties binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking
• Tekenen of symptomen van infectie binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1
• Ontvangen orale of intraveneuze (IV) antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1; patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld ter preventie van een urineweginfectie of chronische obstructieve longziekte) komen in aanmerking
• Grote chirurgische ingreep binnen 28 dagen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van het onderzoek. Opmerking: Patiënten met een chirurgische ingreep (exclusief biopsieprocedures) binnen 28 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1, of een ongenezen chirurgische wond, komen niet in aanmerking voor de atezolizumab + bevacizumab-combinatiearm

• Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór cyclus 1, dag 1 of anticipatie dat een dergelijk levend, verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens de studie en tot 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab

  • Influenzavaccinatie mag alleen tijdens het griepseizoen worden gegeven (ongeveer oktober tot maart); patiënten mogen geen levend, verzwakt griepvaccin krijgen binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 of op enig moment tijdens het onderzoek

• Bijkomende uitsluitingscriteria zijn onder meer:

  • Geschiedenis van leptomeningeale ziekte
  • Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn
  • Patiënten die pijnmedicatie nodig hebben, moeten bij aanvang van de studie een stabiel regime volgen.
  • Symptomatische laesies (bijv. botmetastasen of metastasen die zenuwbeschadiging veroorzaken) die vatbaar zijn voor palliatieve radiotherapie, moeten voorafgaand aan inschrijving worden behandeld. Patiënten moeten worden hersteld van de effecten van straling. Er is geen vereiste minimale herstelperiode.
  • Asymptomatische metastatische laesies die waarschijnlijk functionele tekorten of hardnekkige pijn met verdere groei zouden veroorzaken (bijv.
  • Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die terugkerende drainageprocedures vereisen (eenmaal per maand of vaker)
  • Patiënten met verblijfskatheters (bijv. PleurX) zijn toegestaan.
  • Ongecontroleerde of symptomatische hypercalciëmie (geïoniseerd calcium > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL of gecorrigeerd serumcalcium > ULN)
  • Geschiedenis van maligniteit binnen 3 jaar voorafgaand aan screening, met uitzondering van maligniteiten met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. 5-jaars OS-percentage > 90%), zoals adequaat behandeld carcinoom in situ van de cervix, niet-melanoomhuid carcinoom, gelokaliseerde prostaatkanker, ductaal carcinoom in situ of stadium I baarmoederkanker
  • Eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie
  • Elke andere ziekte, metabole stoornis, lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevinding die het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel contra-indiceert, de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden of de patiënt een hoog risico op behandelingscomplicaties kan geven
• BEVACIZUMAB-SPECIFIEKE UITSLUITINGSCRITERIA
• Leeftijd < 18 jaar
• Eerdere ziekteprogressie op een immuuncheckpointremmer plus combinatietherapie met tyrosinekinaseremmer
• Grote operatie binnen 6 weken na inschrijving. Procedures (bijv. poortplaatsing, endoscopie met interventie) binnen 7 dagen na inschrijving (exclusief biopsieprocedures)
• Chronische dagelijkse behandeling met een niet-steroïde anti-inflammatoir geneesmiddel (NSAID), clopidogrel, dypiridamol of aspirine > 81 mg/dag. Behandeling met dergelijke middelen binnen 7 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1
• 2+ eiwit bij urineonderzoek, gevolgd door 24-uurs eiwit van > 1 g
• Patiënten met een voorgeschiedenis van bloedende varices binnen 1 jaar na inschrijving
• Trombo-embolisch voorval binnen 6 maanden na inschrijving (inclusief cerebrovasculair accident [CVA] en myocardinfarct (MI)
• Bewijs van bloedingsdiathese of significante coagulopathie (met of zonder huidige therapeutische antistolling)
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) >= 1,5 (of > therapeutisch bereik als patiënt warfarine krijgt). Partiële tromboplastinetijd (PTT) >= 1,5 x ULN
• Geschiedenis van bloedspuwing (> 1/2 theelepel helderrood bloed per episode) binnen 1 maand na inschrijving
• Ernstige, niet-genezende wond, actieve zweer of onbehandelde botbreuk
• Congestief hartfalen, baseline linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 50%, transmuraal myocardinfarct, ongecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk > 140 mmHg en/of diastolische bloeddruk > 90 mmHg bij patiënten >= 18 jaar), angina pectoris waarvoor medicatie nodig is, klinisch significante klepaandoening, risicovolle aritmie binnen 12 maanden na inschrijving. Voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie
• Geschiedenis van abdominale fistel of gastro-intestinale perforatie binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als bevacizumab
• Voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen: INR of aPTT =< 1,5 x; voor patiënten die therapeutische antistolling krijgen: stabiel antistollingsregime
• Significante vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma waarvoor chirurgisch herstel nodig is of recente arteriële trombose) binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie
• Kernbiopsie of andere kleine chirurgische ingreep, exclusief plaatsing van een vasculair toegangsapparaat, binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Plaatsing van een hulpmiddel voor vasculaire toegang moet ten minste 2 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling plaatsvinden
• Actieve infectie die IV-antibiotica vereist op het moment van aanvang van de studiebehandeling
• Huidig ​​of recent (< 10 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling) gebruik van aspirine (> 325 mg/dag) of clopidogrel (> 75 mg/dag)
• Opmerking: Het gebruik van volledige dosis orale of parenterale anticoagulantia voor therapeutische doeleinden is toegestaan ​​zolang de INR en/of aPTT binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoek binnen de therapeutische limieten ligt (volgens de normen van de instelling).