Az atezolizumab önmagában vagy az Atezolizumab Plus bevacizumab tesztelése előrehaladott alveoláris lágyrész szarkómában szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettani vagy citológiailag igazolt alveoláris lágyrész szarkómával kell rendelkezniük, amely műtéttel nem gyógyítható. A rosszindulatú daganat diagnosztizálását a betegfelvételt megelőzően annak az intézménynek a patológiai osztályának kell megerősítenie, ahol a beteget bevonják. A bevacizumabbal kombinált atezolizumab kezeléshez való jogosultsághoz a betegnek atezolizumab-refrakter/rezisztens betegségben kell szenvednie, amely előrehaladt (definitív klinikai progresszió vagy igazolt progresszív betegség [iCPD]) a korábbi 10005 atezolizumab monoterápia során.

• A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük, amely legalább egy olyan elváltozásként definiálható, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (a nem csomóponti elváltozások esetén a leghosszabb átmérő, csomóponti elváltozások esetén a rövid tengely) >= 20 mm (>= 2 cm) ) mellkas röntgennel vagy >= 10 mm-rel (>= 1 cm) számítógépes tomográfiával (CT), mágneses rezonancia képalkotással (MRI) vagy tolómérővel klinikai vizsgálattal

  • Megjegyzés: Amint a vizsgálat elsődleges végpontja teljesült, a gyermekgyógyászati ​​betegek értékelhető, nem mérhető betegséggel jelentkezhetnek, és nem kell mérhető betegségben szenvedniük. Az értékelhető nem mérhető betegség az, amely a RECIST1.1-el nem mérhető, de képalkotó (pl. CT, csontszkennelés vagy ultrahang) vagy más módszerekkel értékelhető
• Az újonnan diagnosztizált, nem reszekálható, áttétes és mérhető ASPS-ben szenvedő betegek szintén jogosultak lesznek atezolizumab monoterápiára, ha a betegség progressziójának klinikai bizonyítékait mutatják (beleértve a kórelőzményt és a növekvő fizikai tüneteket); a vizsgálati dokumentációnak tartalmaznia kell egy orvos indoklását, amely alátámasztja a betegség klinikai progresszióját (azaz a daganatos fájdalom fokozódását)
• Az atezolizumab monoterápiára való jogosultsághoz az alanyoknak legalább 2 évesnek kell lenniük. Az atezolizumab és bevacizumab kombinációs kezelésre való jogosultsághoz az alanyoknak legalább 18 évesnek kell lenniük
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza =< 2 (Karnofsky vagy Lansky >= 70%)
• 3 hónapnál hosszabb várható élettartam
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 8 g/dl
• Összes bilirubin = < 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN) (azonban olyan ismert Gilbert-kórban szenvedő betegek is bevonhatók, akiknek a szérum bilirubinszintje < 3-szorosa a normálérték felső határának)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutaminsav-piruvics-transzamináz [SGPT]) = < 3 x ULN (AST és/vagy ALT = < 5 x ULN májérintett betegeknél )
• Alkáli foszfatáz = < 2,5 x ULN (=< 5 x ULN olyan betegeknél, akiknél dokumentált májérintettség vagy csontáttétek)

• Kreatinin-clearance felnőtt betegeknél (>= 18 éves): >= 30 ml/perc/1,73 m^2, Cockcroft-Gault; gyermekgyógyászati ​​betegek (18 év alatti) esetében a szérum kreatinin az életkor és a nem alapján az alábbiak szerint:

  • Életkor 2 és 6 év között, maximális szérum kreatinin (mg/dL) férfi 0,8, nő 0,8;
  • Életkor 6 és < 10 év, maximális szérum kreatinin (mg/dL) férfi 1, nő 1;
  • Életkor 10 és < 13 év, maximális szérum kreatinin (mg/dL) férfi 1,2, nő 1,2;
  • Életkor 13 és < 16 év, maximális szérum kreatinin (mg/dL) férfi 1,5, nő 1,4;
  • Életkor 16 és 18 év között, maximális szérum kreatinin (mg/dl) férfi 1,7, nő 1,4
• Az atezolizumab vagy bevacizumab alkalmazása káros hatással lehet a terhességre, és kockázatot jelenthet az emberi magzatra, beleértve az embrióletalitást is. A fogamzóképes korú nőbetegeknek és a férfi betegeknek meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) használatában a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint az utolsó vizsgálatot követő 5 hónapig (150 napig) adag atezolizumab vagy 6 hónappal (180 nappal) a bevacizumab utolsó adagja után. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
• Képes megérteni és aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot, vagy egy szülő/gondviselő képes erre
• Hajlandóság biopsziás minták biztosítására kutatási célokra (csak 18 év feletti betegek). A vezető vizsgáló (PI) belátása szerint az összegyűjtött és megőrzött archív szövet felhasználható a kiindulási biopszia helyett, feltéve, hogy az archív szövet begyűjtése óta nem kaptak rákellenes szereket vagy immunterápiát.
• Azok a betegek, akik a kísérleti kezelés első adagját követő 30 napon belül élő attenuált vakcinát kaptak, a vizsgáló döntése alapján jogosultak erre. Minden szezonális influenza elleni védőoltás, valamint a SARS-CoV-2 és a 2019-es koronavírus-betegség (COVID-19) megelőzésére szolgáló vakcina engedélyezett
• Terápiás véralvadásgátló kezelésben nem részesülő betegek esetében: nemzetközi normalizált arány (INR) vagy aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) = < 1,5 x ULN bevacizumabban szenvedő betegeknél
• Terápiás véralvadásgátló kezelésben részesülő betegek: stabil antikoaguláns kezelés bevacizumab betegek számára

Kizárási kritériumok:

• Bármely korábbi terápiát legalább 4 héttel vagy, ha ismert, több mint 5 felezési idejével (amelyik rövidebb) be kell fejezni a korábbi szer felezési idejénél (amelyik rövidebb) a protokollba való felvétel előtt (legalább 1 hét teljen el az előző terápia és a vizsgálatba való felvétel között), és a résztvevőnek vissza kell állnia a jogosultsági szintre a korábbi toxicitásból. Megjegyzés: Az atezolizumab plusz bevacizumab karon kezelt betegek esetében nincs szükség előzetes anti-PD-1 vagy anti-PD-L1 szerekre.

  • A betegeknek legalább 6 héttel távol kell lenniük a nitrozoureáktól és a mitomicin C-től. Az előzetes végleges besugárzást legalább 4 héttel vagy a palliatív besugárzást legalább 2 héttel a vizsgálatba való felvétel vagy a keresztezés előtt el kell végezni, és az összes kapcsolódó toxicitást a jogosultsági szintre kell rendezni. (a vizsgálatban részt vevő betegek palliatív sugárterápiára jogosultak lehetnek a nem célzott elváltozások esetén 2 terápiaciklus után, a vezető vizsgáló [PI] belátása szerint). Azoknak a betegeknek, akik korábban monoklonális antitest-terápiában részesültek, ezt a kezelést több mint 6 héttel (vagy az antitest 3 felezési idejével, attól függően, hogy melyik rövidebb) be kell fejezniük a protokollba való felvétel előtt (legalább 1 hét teljen el az előző kezelés és a vizsgálatba való beiratkozás között). Az a beteg, aki > 350 mg/m^2 kumulatív antraciklint kapott (függetlenül a szívvédő szertől), csak akkor vehet részt, ha az echokardiogrammal mért ejekciós frakciója a normál intézményi határokon belül van.

• Előzetes kezelés anti-PD-1 vagy anti-PD-L1 terápiás antitesttel vagy útvonal-célzó szerekkel

  • Azok a betegek, akik korábban anti-CTLA-4 kezelésben részesültek, besorolhatók az atezolizumab monoterápiás csoportba, feltéve, hogy a következő követelmények és minden egyéb kiválasztási kritérium teljesül:

    • Minimum 12 hét az első anti-CTLA-4 adag és több mint 6 hét az utolsó adag után
    • Az anti-CTLA-4 (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] 3. és 4. fokozat) súlyos, immunrendszerrel összefüggő káros hatásai a kórelőzményben nem szerepeltek.

  • Azok a betegek, akiknél előrehaladott a P10005 atezolizumab monoterápia, jogosultak lehetnek az atezolizumab plusz bevacizumab karra, feltéve, hogy a következő követelmények és minden egyéb kiválasztási kritérium teljesül:

    • Az immunellenőrzési pont gátló és tirozin-kináz gátló kombinációs terápia során a betegség nem haladt előre
    • Minden korábbi toxicitás a jogosultsági szintre oldódott
    • Nincs ellenjavallat
• Bármilyen más vizsgálati szerrel végzett kezelés az 1. ciklus 1. napját megelőző 4 héten belül (vagy a vizsgálati készítmény öt felezési idején belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb) (legalább 1 hét teljen el az előző terápia és a vizsgálatba való felvétel között); a betegeknek >= 2 hétnek kell lenniük a 0-ás fázisú vizsgálat részeként beadott bármely vizsgálati szer beadása óta (ezt „korai fázis I vizsgálatnak” vagy „pre-fázisú I vizsgálatnak” is nevezik, ahol a gyógyszer szubterápiás dózisát adják be) a koordinációs központ PI belátása szerint, és minden toxicitásból a jogosultsági szintre kellett helyreállnia.
• Kezelés szisztémás immunstimuláló szerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan az interferon-alfát vagy az interleukin-2-t [aldesleukin]) az 1. ciklust megelőző 6 héten belül, 1. nap

• Kezelés szisztémás immunszuppresszív gyógyszerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan a prednizont, ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomidot és tumor nekrózis faktor [anti-TNF] szereket) az 1. ciklust megelőző 2 héten belül, az 1. napon

  • Azok a betegek, akik akut, alacsony dózisú, szisztémás immunszuppresszív gyógyszert kaptak (pl. egyszeri adag dexametazont hányingerre), besorolhatók.
  • Inhalációs kortikoszteroidok és szisztémás mineralokortikoidok (pl. fludrokortizon) alkalmazása ortosztatikus hipotenzióban vagy mellékvesekéreg-elégtelenségben szenvedő betegeknél megengedett
• Tüneti hiperkalcémia miatt biszfoszfonát-terápiában részesülő betegek; a biszfoszfonát terápia egyéb okok miatt (pl. csontáttét vagy csontritkulás) megengedett

• Az ismert elsődleges központi idegrendszeri (CNS) rosszindulatú vagy tüneti központi idegrendszeri metasztázisban szenvedő betegek a következő kivételekkel kizártak:

  • Tünetmentes, kezeletlen központi idegrendszeri betegségben szenvedő betegek bevonhatók, feltéve, hogy az alábbi kritériumok mindegyike teljesül:

    • Értékelhető vagy mérhető betegség a központi idegrendszeren kívül
    • Nincs metasztázis az agytörzsben, a középagyban, a hídban, a velőben vagy a kisagyban
    • Nincs a kórelőzményében intracranialis vagy gerincvelővérzés
    • Nincs folyamatos dexametazonra vonatkozó követelmény központi idegrendszeri betegség esetén; stabil dózisú görcsoldó szert szedő betegek megengedettek
    • Nincs idegsebészeti reszekció vagy agybiopszia az 1. ciklus 1. napját megelőző 28 napon belül

  • Tünetmentesen kezelt központi idegrendszeri metasztázisokkal rendelkező betegek is felvehetők, feltéve, hogy a fent felsorolt ​​összes kritérium teljesül, valamint a következők:

    • A javulás radiográfiás kimutatása a központi idegrendszerre irányított terápia befejezése után, és nincs bizonyíték a CNS-irányított terápia befejezése és a jelenlegi vizsgálat radiográfiás szűrése közötti átmeneti progresszióra
    • Nincs sztereotaxiás vagy teljes agyi sugárzás az 1. ciklus 1. napját megelőző 28 napon belül
    • Szűrő központi idegrendszeri radiográfiai vizsgálat >= 4 héttel a sugárterápia befejezése után és >= 2 héttel a kortikoszteroidok leállítása után
• Kínai hörcsög petefészek sejttermékeivel vagy más rekombináns humán antitestekkel szembeni ismert túlérzékenység
• Súlyos allergiás, anafilaxiás vagy egyéb túlérzékenységi reakciók előfordulása kiméra vagy humanizált antitestekkel (azaz „ximab” vagy „zumab” végződésű antitestekkel) vagy fúziós fehérjékkel szemben
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel az atezolizumab egy olyan vizsgálati szer, amelynek teratogén vagy abortuszt okozó hatása ismeretlen; mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya atezolizumabbal történő kezeléséből adódóan, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát atezolizumabbal kezelik.
• A humán immundeficiencia vírus (HIV)-pozitív betegek kombinált antiretrovirális terápiában részesülhetnek, de CD4-számuk >350 sejt/mm^3 kell, hogy legyen, és kimutathatatlan vírusterhelés
• Azok a betegek, akik az elmúlt hat hétben szuprafiziológiás dózisú szteroidokat kaptak vagy alkalmaztak ilyeneket

• Klinikailag jelentős májbetegség, beleértve az aktív vírusos, alkoholos vagy egyéb hepatitist; cirrózis; Kövér máj; és öröklött májbetegség.

  • Azok a betegek, akik korábban vagy megszűntek a hepatitis B fertőzésben (a definíció szerint negatív hepatitis B felületi antigén [HBsAg] teszt és pozitív anti-HBc [antitest a hepatitis B core antigén] ellenanyag teszttel rendelkeznek) jogosultak.
  • A hepatitis C vírus (HCV) ellenanyagra pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció (PCR) negatív a HCV ribonukleinsavra (RNS)

• A kórelőzményben szereplő autoimmun betegség vagy annak kockázata, beleértve, de nem kizárólagosan, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid-szindrómával összefüggő vaszkuláris trombózis, Wegener granulomatosis, Sjogren-szindróma, Bell-bénulás, Guillain-Barre-szindróma, sclerosis multiplex, autoimmun pajzsmirigy betegség, vasculitis vagy glomerulonephritis

  • Azok a betegek, akiknek az anamnézisében autoimmun hypothyreosis szerepel, stabil dózisú pajzsmirigypótló hormon mellett jogosultak lehetnek
  • Kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek, akik stabil inzulinkezelést kapnak, jogosultak lehetnek

  • Ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex chronicusban vagy csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal járó vitiligoban szenvedő betegek (pl. arthritis psoriaticában szenvedő betegek kizárva) engedélyezettek, feltéve, hogy megfelelnek a következő feltételeknek:

    • A pikkelysömörben szenvedő betegeknek szemészeti vizsgálaton kell részt venniük, hogy kizárják a szem megnyilvánulásait
    • A bőrkiütésnek a testfelület (BSA) kevesebb mint 10%-át kell fednie
    • A betegség kezdetben jól kontrollált, és csak alacsony hatású helyi szteroidokra van szükség (pl. hidrokortizon 2,5%, hidrokortizon-butirát 0,1%, fluocinolon 0,01%, dezonid 0,05%, alklometazon-dipropionát 0,05%)
    • Az elmúlt 12 hónapban nem fordult elő az alapállapot akut súlyosbodása (nem szükséges psoralen plusz ultraibolya A sugárzás [PUVA], metotrexát, retinoidok, biológiai szerek, orális kalcineurin inhibitorok; nagy hatékonyságú vagy orális szteroidok)
• Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, tüdőgyulladás (beleértve a gyógyszer okozta), szerveződő tüdőgyulladás (azaz bronchiolitis obliterans, kriptogén szerveződő tüdőgyulladás stb.), vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a mellkasi számítógépes tomográfia (CT) szűrése során; a sugárzási területen előforduló tüdőgyulladás (fibrózis) anamnézisében megengedett
• Az aktív tuberkulózisban (TB) szenvedő betegek nem tartoznak ide
• Súlyos fertőzések az 1. ciklust megelőző 4 héten belül, az 1. napon, beleértve, de nem kizárólagosan a fertőzés szövődményei, bakterémia vagy súlyos tüdőgyulladás miatti kórházi kezelést
• A fertőzés jelei vagy tünetei az 1. ciklust megelőző 2 héten belül, az 1. napon
• Orális vagy intravénás (IV) antibiotikumot kapott az 1. ciklust megelőző 2 héten belül, az 1. napon; profilaktikus antibiotikumokat (pl. húgyúti fertőzés vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség megelőzésére) kapó betegek jogosultak
• Jelentősebb sebészeti beavatkozás az 1. ciklust megelőző 28 napon belül, az 1. napon, vagy annak előrejelzése, hogy nagyobb sebészeti beavatkozásra lesz szükség a vizsgálat során. Megjegyzés: Az 1. ciklus 1. napját megelőző 28 napon belül sebészeti beavatkozáson (kivéve a biopsziás eljárásokat) vagy bármilyen be nem gyógyult műtéti seben esett át az atezolizumab + bevacizumab kombinációs kar.

• Élő, legyengített vakcina beadása az 1. ciklust megelőző 4 héten belül, az 1. napon, vagy annak feltételezése, hogy ilyen élő, legyengített vakcinára lesz szükség a vizsgálat során és az utolsó atezolizumab adag beadását követő 5 hónapon belül.

  • Az influenza elleni védőoltást csak az influenza szezonban szabad beadni (körülbelül októbertől márciusig); a betegek nem kaphatnak élő, legyengített influenza vakcinát az 1. ciklust megelőző 4 héten belül, az 1. napon vagy a vizsgálat során bármikor

• További kizárási kritériumok a következők:

  • Leptomeningealis betegség története
  • Kontrollálatlan daganathoz kapcsolódó fájdalom
  • A fájdalomcsillapításra szoruló betegeknek a vizsgálatba való belépéskor stabil kezelési rendet kell alkalmazniuk.
  • A palliatív sugárkezelésre alkalmas tünetekkel járó elváltozásokat (pl. csontáttétek vagy idegösszehúzódást okozó metasztázisok) a beiratkozás előtt kezelni kell. A betegeket fel kell gyógyulni a sugárzás hatásaiból. Nincs kötelező minimális helyreállítási időszak.
  • A tünetmentes metasztatikus elváltozások, amelyek valószínűleg funkcionális hiányt vagy kezelhetetlen fájdalmat okoznak a további növekedéssel (pl. epidurális áttétek, amelyek jelenleg nem kapcsolódnak gerincvelő-kompresszióhoz), mérlegelni kell a loko-regionális terápia alkalmazását, ha szükséges, a felvétel előtt.
  • Kontrollálatlan pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ascites, amely ismétlődő vízelvezetést igényel (havonta egyszer vagy gyakrabban)
  • Tartós katéterrel (pl. PleurX) rendelkező betegek megengedettek.
  • Nem kontrollált vagy tünetekkel járó hiperkalcémia (ionizált kalcium > 1,5 mmol/l, kalcium > 12 mg/dl vagy korrigált szérumkalcium > ULN)
  • Rosszindulatú daganat a kórtörténetben a szűrést megelőző 3 éven belül, kivéve azokat a rosszindulatú daganatokat, amelyeknél elhanyagolható az áttétképződés vagy a halálozás kockázata (pl. 5 éves OS arány > 90%), mint például megfelelően kezelt in situ méhnyakrák, nem melanómás bőr karcinóma, lokalizált prosztatarák, in situ duktális karcinóma vagy I. stádiumú méhrák
  • Korábbi allogén őssejt vagy szilárd szerv transzplantáció
  • Bármilyen más betegség, anyagcserezavar, fizikális vizsgálati lelet vagy klinikai laboratóriumi lelet, amely ellenjavallt egy vizsgált gyógyszer alkalmazását, befolyásolhatja az eredmények értelmezését, vagy a beteget nagy kockázatnak teheti ki a kezelési szövődmények miatt.
• BEVACIZUMAB-SPECIFIKUS KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK
• Életkor < 18 év
• Korábbi betegség progressziója immunkontroll-gátló és tirozin-kináz-gátló kombinációs terápia mellett
• Nagy műtét a beiratkozást követő 6 héten belül. Eljárások (pl. port elhelyezés, endoszkópia beavatkozással) a felvételt követő 7 napon belül (kivéve a biopsziás eljárásokat)
• Krónikus napi kezelés nem szteroid gyulladáscsökkentő szerrel (NSAID), klopidogrellel, dipiridamollal vagy aszpirin terápiával > 81 mg/nap. Kezelés bármely ilyen szerrel a ciklust megelőző 7 napon belül 1. nap 1
• 2+ fehérje vizeletvizsgálatkor, majd 24 órás 1 g-nál nagyobb fehérje
• Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében vérzéses varix szerepel a felvételt követő 1 éven belül
• Thromboemboliás esemény a felvételt követő 6 hónapon belül (beleértve az agyi érkatasztrófát [CVA] és a miokardiális infarktust (MI))
• Vérzéses diathesis vagy jelentős koagulopátia bizonyítéka (jelenlegi terápiás véralvadásgátlóval vagy anélkül)
• Nemzetközi normalizált arány (INR) >= 1,5 (vagy > terápiás tartomány, ha a beteg warfarint kap). Részleges tromboplasztin idő (PTT) >= 1,5 x ULN
• hemoptysis anamnézisében (> 1/2 teáskanál élénkvörös vér epizódonként) a felvételt követő 1 hónapon belül
• Súlyos, nem gyógyuló seb, aktív fekély vagy kezeletlen csonttörés
• Pangásos szívelégtelenség, kiindulási bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50%, transzmurális szívinfarktus, kontrollálatlan magas vérnyomás (a szisztolés vérnyomás > 140 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás > 90 Hgmm 18 évesnél idősebb betegeknél), gyógyszeres kezelést igénylő angina pectoris, klinikailag jelentős billentyűbetegség, magas kockázatú aritmia a beiratkozást követő 12 hónapon belül. Korábbi hipertóniás krízis vagy hipertóniás encephalopathia
• Hasi fisztula vagy gyomor-bélrendszeri perforáció a kórelőzményében a felvételt megelőző 6 hónapon belül
• A bevacizumabhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók
• Terápiás antikoaguláns kezelésben nem részesülő betegeknél: INR vagy aPTT =< 1,5 x; terápiás antikoaguláns kezelésben részesülő betegeknél: stabil antikoaguláns kezelés
• Jelentős érbetegség (pl. műtéti javítást igénylő aorta aneurizma vagy közelmúltbeli artériás trombózis) a randomizációt megelőző 6 hónapon belül
• A vizsgálati kezelés megkezdése előtt 7 napon belül magbiopszia vagy más kisebb sebészeti beavatkozás, kivéve a vaszkuláris hozzáférési eszköz elhelyezését. Az érrendszeri hozzáférést biztosító eszköz elhelyezését legalább 2 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt kell elvégezni
• Aktív fertőzés, amely IV antibiotikumot igényel a vizsgálati kezelés megkezdésekor
• Aszpirin (> 325 mg/nap) vagy klopidogrél (> 75 mg/nap) jelenlegi vagy közelmúltbeli (< 10 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt) alkalmazása
• Megjegyzés: A teljes dózisú orális vagy parenterális antikoagulánsok terápiás célú alkalmazása addig megengedett, amíg az INR és/vagy aPTT a terápiás határokon belül van (az intézményi szabványoknak megfelelően) a vizsgálat megkezdése előtt 7 napon belül.