Testowanie samego atezolizumabu lub atezolizumabu z bewacyzumabem u osób z zaawansowanym mięsakiem miękkich części pęcherzyków płucnych

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego mięsaka części miękkich pęcherzyków płucnych, którego nie można wyleczyć chirurgicznie. Rozpoznanie nowotworu złośliwego musi zostać potwierdzone przez oddział patologii w placówce, do której pacjent jest zapisany przed przyjęciem pacjenta. Aby zakwalifikować się do leczenia atezolizumabem w skojarzeniu z bewacyzumabem, u pacjenta musi występować choroba oporna/oporna na atezolizumab, która postępuje (ostateczna progresja kliniczna lub potwierdzona progresja choroby [iCPD]) podczas wcześniejszej 10005 monoterapii atezolizumabem

• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica dla zmian bezwęzłowych i krótsza oś dla zmian węzłowych) wynosząca >= 20 mm (>= 2 cm ) na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej lub >= 10 mm (>= 1 cm) za pomocą tomografii komputerowej (CT), rezonansu magnetycznego (MRI) lub suwmiarki na podstawie badania klinicznego

  • Uwaga: Po osiągnięciu pierwszorzędowego punktu końcowego badania pacjenci pediatryczni mogą zostać włączeni do badania z możliwą do oceny chorobą niemierzalną i nie będą musieli mieć mierzalnej choroby. Ocenialna choroba niemierzalna to taka, której nie można zmierzyć za pomocą RECIST 1.1, ale można ją ocenić za pomocą obrazowania (np. tomografii komputerowej, scyntygrafii kości lub ultrasonografii) lub innych metod
• Pacjenci z nowo zdiagnozowanym, nieoperacyjnym, przerzutowym i mierzalnym ASPS będą również kwalifikować się do monoterapii atezolizumabem, jeśli wykażą kliniczne dowody progresji choroby (w tym historię i nasilające się objawy fizyczne); dokumentacja z badania będzie zawierać uzasadnienie lekarza, które potwierdza dowody na kliniczną progresję choroby (tj. nasilający się ból guza)
• Aby kwalifikować się do monoterapii atezolizumabem, pacjenci muszą mieć >= 2 lata. Aby kwalifikować się do atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem, pacjenci muszą mieć >= 18 lat
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky lub Lansky >= 70%)
• Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Hemoglobina >= 8 g/dl
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) w danej placówce (jednakże pacjenci ze stwierdzoną chorobą Gilberta, u których stężenie bilirubiny w surowicy =< 3 x GGN mogą zostać włączeni)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 3 x GGN (AspAT i (lub) AlAT = < 5 x GGN u pacjentów z zajęciem wątroby )
• Fosfataza alkaliczna =< 2,5 x GGN (=< 5 x GGN u pacjentów z udokumentowanym zajęciem wątroby lub przerzutami do kości)

• Klirens kreatyniny u dorosłych pacjentów (>= 18 lat): >= 30 ml/min/1,73 m^2 autorstwa Cockcroft-Gault; w przypadku pacjentów pediatrycznych (w wieku < 18 lat) stężenie kreatyniny w surowicy w zależności od wieku i płci w następujący sposób:

  • Wiek od 2 do < 6 lat, maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) mężczyźni 0,8, kobiety 0,8;
  • Wiek od 6 do < 10 lat, maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) 1 mężczyzna, 1 kobieta;
  • Wiek od 10 do < 13 lat, maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) mężczyźni 1,2, kobiety 1,2;
  • Wiek od 13 do < 16 lat, maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) mężczyźni 1,5, kobiety 1,4;
  • Wiek od 16 do < 18 lat, maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) mężczyźni 1,7, kobiety 1,4
• Podawanie atezolizumabu lub bewacyzumabu może mieć niekorzystny wpływ na ciążę i stwarza ryzyko dla płodu ludzkiego, w tym śmierć zarodka. Kobiety w wieku rozrodczym i pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody kontroli urodzeń; dawki atezolizumabu lub 6 miesięcy (180 dni) po ostatniej dawce bewacyzumabu. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner bierze udział w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody lub rodzic/opiekun, który jest w stanie zrobić to samo
• Gotowość do dostarczenia próbek biopsyjnych do celów badawczych (tylko pacjenci >= 18 lat). Według uznania głównego badacza (PI) pobrana i zakonserwowana archiwalna tkanka może zostać wykorzystana zamiast biopsji wyjściowej, pod warunkiem, że od czasu pobrania archiwalnej tkanki nie zastosowano żadnych leków przeciwnowotworowych ani immunoterapii
• Pacjenci, którzy otrzymali żywe atenuowane szczepionki w ciągu 30 dni od pierwszej dawki leczenia próbnego, kwalifikują się według uznania badacza. Dozwolone są wszystkie szczepionki przeciw grypie sezonowej oraz szczepionki zapobiegające SARS-CoV-2 i chorobie koronawirusowej 2019 (COVID-19)
• Dla pacjentów nie otrzymujących terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) = < 1,5 x GGN dla pacjentów z bewacyzumabem
• Dla pacjentów otrzymujących terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe: stabilny schemat leczenia przeciwzakrzepowego dla pacjentów z bewacyzumabem

Kryteria wyłączenia:

• Jakakolwiek wcześniejsza terapia musi być zakończona >= 4 tygodnie lub, jeśli jest znany, >= 5 okresów półtrwania wcześniejszego środka (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed włączeniem do protokołu (minimum 1 tydzień między wcześniejszą terapią a włączeniem do badania), oraz uczestnik musi powrócić do poziomów kwalifikowalności po wcześniejszej toksyczności. Uwaga: W przypadku pacjentów leczonych w ramieniu z atezolizumabem i bewacyzumabem nie ma wymogu wypłukiwania wcześniej stosowanych leków anty-PD-1 lub anty-PD-L1.

  • Pacjentom powinno upłynąć co najmniej 6 tygodni przerwy od nitrozomocznika i mitomycyny C. Wcześniejsza definitywna radioterapia powinna być zakończona >= 4 tygodnie lub radioterapia paliatywna powinna być zakończona >= 2 tygodnie przed włączeniem do badania lub przejściem do badania, a wszystkie związane z tym toksyczności ustąpią do poziomów kwalifikujących (pacjenci biorący udział w badaniu mogą zostać zakwalifikowani do paliatywnej radioterapii zmian niecelowanych po 2 cyklach terapii według uznania głównego badacza [PI]). Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali terapię przeciwciałami monoklonalnymi, musieli ukończyć tę terapię >= 6 tygodni (lub 3 okresy półtrwania przeciwciała, w zależności od tego, który okres jest krótszy) przed włączeniem do protokołu (minimum 1 tydzień między wcześniejszą terapią a włączeniem do badania). Pacjent, który otrzymał skumulowaną dawkę > 350 mg/m2 antracykliny (niezależnie od środka kardioprotekcyjnego) może zostać włączony do badania tylko wtedy, gdy jego frakcja wyrzutowa mierzona za pomocą echokardiogramu mieści się w normie obowiązującej w placówce

• Wcześniejsze leczenie przeciwciałem terapeutycznym anty-PD-1 lub anty-PD-L1 lub środkami ukierunkowanymi na szlak

  • Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej leczenie anty-CTLA-4, mogą zostać włączeni do ramienia atezolizumabu w monoterapii, o ile spełnione są następujące wymagania i wszystkie inne kryteria wyboru:

    • Minimum 12 tygodni od pierwszej dawki anty-CTLA-4 i > 6 tygodni od ostatniej dawki
    • Brak historii poważnych działań niepożądanych związanych z układem odpornościowym anty-CTLA-4 (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] stopień 3 i 4)

  • Pacjenci, u których wystąpiła progresja podczas monoterapii atezolizumabem P10005, mogą kwalifikować się do ramienia atezolizumabu z bewacyzumabem, pod warunkiem spełnienia następujących wymagań i wszystkich innych kryteriów wyboru:

    • Brak wcześniejszej progresji choroby po terapii skojarzonej z inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego i inhibitorem kinazy tyrozynowej
    • Wszelkie wcześniejsze toksyczności ustąpiły do ​​poziomów kwalifikujących
    • Brak przeciwwskazań
• Leczenie jakimkolwiek innym lekiem badanym w ciągu 4 tygodni (lub w ciągu pięciu okresów półtrwania badanego produktu, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed cyklem 1, dzień 1 (minimum 1 tydzień między wcześniejszą terapią a włączeniem do badania); u pacjentów musi minąć >= 2 tygodnie od podania jakiegokolwiek leku badanego w ramach badania fazy 0 (określanego również jako „badanie wczesnej fazy I” lub „badanie przed fazą I”, w którym podawana jest dawka subterapeutyczna leku) według uznania centrum koordynującego PI i powinien był powrócić do poziomów kwalifikowalności po wszelkich toksycznościach
• Leczenie układowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem-alfa lub interleukiną-2 [aldesleukina]) w ciągu 6 tygodni przed cyklem 1, dzień 1

• Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi prednizonem, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworu [anty-TNF]) w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1

  • Pacjenci, którzy otrzymali doraźne, niskie dawki ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych (np. jednorazową dawkę deksametazonu na nudności) mogą zostać włączeni do badania.
  • Dozwolone jest stosowanie kortykosteroidów wziewnych i ogólnoustrojowych mineralokortykoidów (np. fludrokortyzonu) u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym lub niedoczynnością kory nadnerczy
• Pacjenci przyjmujący terapię bisfosfonianami z powodu objawowej hiperkalcemii; dozwolone jest stosowanie terapii bisfosfonianami z innych przyczyn (np. przerzuty do kości lub osteoporoza).

• Pacjenci z rozpoznanym pierwotnym nowotworem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub objawowymi przerzutami do OUN są wykluczeni z następujących wyjątków:

  • Pacjenci z bezobjawową, nieleczoną chorobą OUN mogą zostać włączeni, pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych kryteriów:

    • Ocenialna lub mierzalna choroba poza OUN
    • Brak przerzutów do pnia mózgu, śródmózgowia, mostu, rdzenia lub móżdżku
    • Brak historii krwotoku śródczaszkowego lub krwotoku do rdzenia kręgowego
    • Brak stałego zapotrzebowania na deksametazon w chorobie OUN; dopuszczeni są pacjenci przyjmujący stabilną dawkę leków przeciwdrgawkowych
    • Brak resekcji neurochirurgicznej lub biopsji mózgu w ciągu 28 dni przed cyklem 1, dzień 1

  • Pacjenci z bezobjawowymi leczonymi przerzutami do OUN mogą zostać włączeni do badania, pod warunkiem spełnienia wszystkich wymienionych powyżej kryteriów, a także:

    • Radiograficzne wykazanie poprawy po zakończeniu terapii ukierunkowanej na OUN i brak dowodów na przejściowy postęp między zakończeniem terapii ukierunkowanej na OUN a przesiewowym badaniem radiologicznym w bieżącym badaniu
    • Brak promieniowania stereotaktycznego lub promieniowania całego mózgu w ciągu 28 dni przed cyklem 1, dzień 1
    • Przesiewowe badanie radiologiczne OUN >= 4 tyg. od zakończenia radioterapii i >= 2 tyg. od odstawienia kortykosteroidów
• Znana nadwrażliwość na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub inne rekombinowane ludzkie przeciwciała
• Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na przeciwciała chimeryczne lub humanizowane (tj. przeciwciała o nazwach rodzajowych kończących się odpowiednio na „ximab” lub „zumab”) lub białka fuzyjne
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ atezolizumab jest lekiem eksperymentalnym o nieznanym potencjale działania teratogennego lub poronnego; ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki atezolizumabem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona atezolizumabem
• Pacjenci zarażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) mogą być poddani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej, ale muszą mieć liczbę CD4 > 350 komórek/mm^3 z niewykrywalną miano wirusa
• Pacjenci przyjmujący ponadfizjologiczne dawki steroidów lub stosujący je w ciągu ostatnich sześciu tygodni

• Znana klinicznie istotna choroba wątroby, w tym aktywne wirusowe, alkoholowe lub inne zapalenie wątroby; marskość; tłusta wątroba; i dziedziczna choroba wątroby.

  • Pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] i dodatni wynik testu na obecność przeciwciał anty-HBc [przeciwciało przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B]) kwalifikują się
  • Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV

• Historia lub ryzyko choroby autoimmunologicznej, w tym między innymi tocznia rumieniowatego układowego, reumatoidalnego zapalenia stawów, choroby zapalnej jelit, zakrzepicy naczyń związanej z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatości Wegenera, zespołu Sjogrena, porażenia Bella, zespołu Guillain-Barre, stwardnienia rozsianego, chorób autoimmunologicznych choroba tarczycy, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych

  • Pacjenci z autoimmunologiczną niedoczynnością tarczycy w wywiadzie, otrzymujący stabilną dawkę hormonu tarczycy mogą się kwalifikować
  • Pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, otrzymujący stabilną insulinę, mogą się kwalifikować

  • Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów byliby wykluczeni), jeśli spełniają następujące warunki:

    • Pacjenci z łuszczycą muszą mieć podstawowe badanie okulistyczne, aby wykluczyć objawy oczne
    • Wysypka musi pokrywać mniej niż 10% powierzchni ciała (BSA)
    • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku leczenia i wymaga jedynie miejscowych steroidów o małej sile działania (np. hydrokortyzon 2,5%, maślan hydrokortyzonu 0,1%, fluocinolon 0,01%, dezonid 0,05%, dipropionian alklometazonu 0,05%)
    • Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej w ciągu ostatnich 12 miesięcy (niewymagające psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A [PUVA], metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny; silnych lub doustnych steroidów)
• Historia idiopatycznego włóknienia płuc, zapalenia płuc (w tym wywołanego lekami), organizującego się zapalenia płuc (tj. zarostowe zapalenie oskrzelików, kryptogennie organizującego się zapalenia płuc itp.) lub dowód aktywnego zapalenia płuc w przesiewowym tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej; dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).
• Pacjenci z czynną gruźlicą (TB) są wykluczeni
• Ciężkie infekcje w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc
• Oznaki lub objawy infekcji w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1
• Otrzymał doustne lub dożylne (IV) antybiotyki w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1; kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniu dróg moczowych lub przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc)
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed cyklem 1, dzień 1 lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania. Uwaga: Pacjenci poddawani zabiegowi chirurgicznemu (z wyłączeniem biopsji) w ciągu 28 dni przed 1.

• Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1 lub przewidywanie, że taka żywa, atenuowana szczepionka będzie wymagana w trakcie badania i do 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu

  • Szczepienie przeciw grypie powinno odbywać się wyłącznie w sezonie grypowym (w przybliżeniu od października do marca); pacjenci nie mogą otrzymać żywej, atenuowanej szczepionki przeciw grypie w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dnia 1 lub w jakimkolwiek momencie badania

• Dodatkowe kryteria wykluczenia obejmują:

  • Historia choroby opon mózgowo-rdzeniowych
  • Niekontrolowany ból związany z guzem
  • Pacjenci wymagający leków przeciwbólowych muszą stosować stały schemat leczenia w momencie włączenia do badania.
  • Objawowe zmiany chorobowe (np. przerzuty do kości lub przerzuty powodujące ucisk nerwów) kwalifikujące się do radioterapii paliatywnej należy leczyć przed włączeniem do badania. Pacjenci powinni być wyleczeni ze skutków promieniowania. Nie ma wymaganego minimalnego okresu rekonwalescencji.
  • Bezobjawowe zmiany przerzutowe, które prawdopodobnie spowodowałyby deficyty czynnościowe lub nieuleczalny ból z dalszym wzrostem (np.
  • Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanych procedur drenażu (raz w miesiącu lub częściej)
  • Pacjenci z założonymi na stałe cewnikami (np. PleurX) są dopuszczeni.
  • Niekontrolowana lub objawowa hiperkalcemia (stężenie wapnia zjonizowanego > 1,5 mmol/l, stężenie wapnia > 12 mg/dl lub skorygowane stężenie wapnia w surowicy > GGN)
  • Historia nowotworu złośliwego w ciągu 3 lat przed skriningiem, z wyjątkiem nowotworów o znikomym ryzyku przerzutów lub zgonu (np. 5-letni wskaźnik OS > 90%), takich jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, skóra inna niż czerniak rak, zlokalizowany rak prostaty, rak przewodowy in situ lub rak macicy w stadium I
  • Przebyty allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego
  • Każda inna choroba, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego, które przeciwwskazają do stosowania badanego leku, mogą wpływać na interpretację wyników lub mogą narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia
• SPECYFICZNE KRYTERIA WYKLUCZENIA BEVACIZUMABA
• Wiek < 18 lat
• Wcześniejsza progresja choroby po terapii skojarzonej z inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego i inhibitorem kinazy tyrozynowej
• Poważna operacja w ciągu 6 tygodni od rejestracji. Procedury (np. umieszczenie portu, endoskopia z interwencją) w ciągu 7 dni od włączenia (z wyłączeniem zabiegów biopsji)
• Przewlekłe codzienne leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), klopidogrelem, dypirydamolem lub aspiryną > 81 mg/dobę. Leczenie dowolnymi takimi środkami w ciągu 7 dni przed cyklem 1 dzień 1
• Białko 2+ w badaniu moczu, a następnie 24-godzinne białko > 1 g
• Pacjenci z historią krwawienia z żylaków w ciągu 1 roku od włączenia
• Zdarzenie zakrzepowo-zatorowe w ciągu 6 miesięcy od włączenia (w tym incydent naczyniowo-mózgowy [CVA] i zawał mięśnia sercowego (MI)
• Dowody skazy krwotocznej lub znacznej koagulopatii (z lub bez aktualnej terapeutycznej antykoagulacji)
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) >= 1,5 (lub > zakres terapeutyczny, jeśli pacjent otrzymuje warfarynę). Czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) >= 1,5 x GGN
• Historia krwioplucia (> 1/2 łyżeczki jasnoczerwonej krwi na epizod) w ciągu 1 miesiąca od rejestracji
• Poważna, niegojąca się rana, aktywny wrzód lub nieleczone złamanie kości
• Zastoinowa niewydolność serca, wyjściowa frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%, przezścienny zawał mięśnia sercowego, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (definiowane jako skurczowe ciśnienie krwi > 140 mmHg i (lub) rozkurczowe ciśnienie krwi > 90 mmHg u pacjentów w wieku >= 18 lat), dławica piersiowa wymagająca leczenia, klinicznie istotna wada zastawek, arytmia wysokiego ryzyka w ciągu 12 miesięcy od włączenia. Wcześniejsza historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej
• Historia przetoki brzusznej lub perforacji przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do bewacyzumabu
• Dla pacjentów nieotrzymujących terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych: INR lub aPTT =< 1,5 x; dla pacjentów otrzymujących terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe: stabilny schemat leczenia przeciwzakrzepowego
• Poważna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty wymagający naprawy chirurgicznej lub niedawno przebyta zakrzepica tętnicza) w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją
• Biopsja gruboigłowa lub inny drobny zabieg chirurgiczny, z wyłączeniem założenia urządzenia do dostępu naczyniowego, w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Umieszczenie urządzenia dostępu naczyniowego powinno nastąpić co najmniej 2 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Aktywna infekcja wymagająca podawania antybiotyków dożylnie w momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania
• Obecne lub niedawne (< 10 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia) stosowanie aspiryny (> 325 mg/dobę) lub klopidogrelu (> 75 mg/dobę)
• Uwaga: Stosowanie pełnej dawki antykoagulantów doustnych lub pozajelitowych w celach terapeutycznych jest dozwolone, o ile INR i/lub aPTT mieszczą się w granicach terapeutycznych (zgodnie ze standardami instytucji) w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem badania t