Testa Atezolizumab ensamt eller Atezolizumab Plus Bevacizumab hos personer med avancerad alveolär mjukdelssarkom

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat alveolärt mjukdelssarkom som inte kan botas genom kirurgi. Diagnos av malignitet måste bekräftas av patologiska avdelningen vid den institution där patienten är inskriven innan patienten inskrivs. För att vara berättigad till atezolizumab i kombination med bevacizumab måste patienten ha atezolizumab-refraktär/resistent sjukdom som har utvecklats (definitiv klinisk progression eller bekräftad progressiv sjukdom [iCPD]) efter tidigare 10005 atezolizumab monoterapi

• Patienter måste ha mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodallesioner) som >= 20 mm (>= 2 cm ) med lungröntgen eller som >= 10 mm (>= 1 cm) med datortomografi (CT), magnetisk resonanstomografi (MRT), eller mätmått genom klinisk undersökning

  • Obs: När prövningens primära effektmått har uppfyllts, kan pediatriska patienter registreras med evaluerbar icke-mätbar sjukdom och kommer inte att behöva ha mätbar sjukdom. Evaluerbar icke-mätbar sjukdom är den som inte är mätbar med RECIST1.1 men som kan utvärderas genom bildbehandling (t.ex. CT, benskanning eller ultraljud) eller andra metoder
• Patienter med nydiagnostiserade, icke-opererbara, metastaserande och mätbara ASPS kommer också att vara berättigade till atezolizumab monoterapi om de visar kliniska tecken på sjukdomsprogression (inklusive historia och ökande fysiska symtom); Studiedokumentation kommer att innehålla en läkares motivering som stöder bevis på klinisk sjukdomsprogression (d.v.s. ökad tumörsmärta)
• För att vara berättigad till atezolizumab monoterapi måste försökspersonerna vara >= 2 år gamla. För att vara berättigad till atezolizumab i kombination med bevacizumab måste försökspersoner vara >= 18 år gamla
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky eller Lansky >= 70%)
• Förväntad livslängd på mer än 3 månader
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL
• Blodplättar >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 8 g/dL
• Totalt bilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) (dock kan patienter med känd Gilberts sjukdom som har serumbilirubinnivå =< 3 x ULN inkluderas)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamin-pyrodruvtransaminas [SGPT]) =< 3 x ULN (ASAT och/eller ALAT =< 5 x ULN för patienter med leverpåverkan )
• Alkaliskt fosfatas =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN för patienter med dokumenterad leverpåverkan eller benmetastaser)

• Kreatininclearance för vuxna patienter (>= 18 år): >= 30 ml/min/1,73 m^2 av Cockcroft-Gault; för pediatriska patienter (< 18 år), ett serumkreatinin baserat på ålder och kön enligt följande:

  • Ålder 2 till < 6 år, maximalt serumkreatinin (mg/dL) män 0,8, kvinnor 0,8;
  • Ålder 6 till < 10 år, maximalt serumkreatinin (mg/dL) man 1, hona 1;
  • Ålder 10 till < 13 år, maximalt serumkreatinin (mg/dL) män 1,2, kvinnor 1,2;
  • Ålder 13 till < 16 år, maximalt serumkreatinin (mg/dL) män 1,5, kvinnor 1,4;
  • Ålder 16 till < 18 år, maximalt serumkreatinin (mg/dL) män 1,7, kvinnor 1,4
• Administrering av atezolizumab eller bevacizumab kan ha en negativ effekt på graviditeten och utgöra en risk för det mänskliga fostret, inklusive embryodödlighet. Kvinnliga patienter i fertil ålder och manliga patienter måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart, under hela studiedeltagandet och i 5 månader (150 dagar) efter den sista dos av atezolizumab eller 6 månader (180 dagar) efter den sista dosen av bevacizumab. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke eller en förälder/vårdnadshavare som kan göra detsamma
• Villighet att lämna biopsiprover för forskningsändamål (endast patienter >= 18 år). Enligt huvudutredarens (PI:s) bedömning kan arkivvävnad som samlats in och bevaras användas i stället för en baslinjebiopsi, förutsatt att inga anticancermedel eller immunterapier mottagits sedan insamlingen av arkivvävnaden
• Patienter som har fått levande försvagade vacciner inom 30 dagar efter den första dosen av försöksbehandlingen är berättigade efter utredarens gottfinnande. Alla säsongsinfluensavacciner och vacciner avsedda att förhindra SARS-CoV-2 och coronavirus sjukdom 2019 (COVID-19) är tillåtna
• För patienter som inte får terapeutisk antikoagulering: internationellt normaliserat förhållande (INR) eller aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN för patienter med bevacizumab
• För patienter som får terapeutisk antikoagulering: stabil antikoagulantia för patienter med bevacizumab

Exklusions kriterier:

• All tidigare behandling måste ha avslutats >= 4 veckor eller, om känt, >= 5 halveringstider av det tidigare läkemedlet (beroende på vilket som är kortast) före inskrivning enligt protokoll (minst 1 vecka mellan tidigare behandling och studieinskrivning), och deltagaren måste ha återhämtat sig till behörighetsnivåer från tidigare toxicitet. Obs: För patienter som behandlas med atezolizumab plus bevacizumab-armen finns det inget krav på uttvättning av tidigare anti-PD-1- eller anti-PD-L1-medel.

  • Patienterna bör vara borta från nitrosoureas och mitomycin C i minst 6 veckor. Tidigare definitiv strålning bör ha avslutats >= 4 veckor eller palliativ strålning bör ha avslutats >= 2 veckor före studieregistrering eller crossover och alla associerade toxiciteter lösta till behörighetsnivåer (patienter som studerar kan vara berättigade till palliativ strålbehandling mot icke-målinriktade lesioner efter 2 behandlingscykler enligt huvudutredarens [PI] bedömning). Patienter som tidigare har fått monoklonal antikroppsbehandling måste ha fullföljt den behandlingen >= 6 veckor (eller 3 halveringstider av antikroppen, beroende på vilket som är kortast) före inskrivning enligt protokoll (minst 1 vecka mellan tidigare behandling och studieinskrivning). En patient som har fått en kumulativ dos på > 350 mg/m^2 antracyklin (oavsett hjärtskyddsmedel) får endast inskrivas om deras ejektionsfraktion mätt med ett ekokardiogram ligger inom normala institutionella gränser

• Tidigare behandling med anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapeutisk antikropp, eller vägmålinriktade medel

  • Patienter som tidigare har fått behandling med anti-CTLA-4 kan inkluderas i atezolizumab-monoterapiarmen, förutsatt att följande krav och alla andra urvalskriterier är uppfyllda:

    • Minst 12 veckor från den första dosen av anti-CTLA-4 och > 6 veckor från den sista dosen
    • Ingen historia av allvarliga immunrelaterade biverkningar från anti-CTLA-4 (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad 3 och 4)

  • Patienter som har utvecklats med P10005 atezolizumab monoterapi kan vara berättigade till atezolizumab plus bevacizumab-armen, förutsatt att följande krav och alla andra urvalskriterier är uppfyllda:

    • Ingen tidigare sjukdomsprogression på en immunkontrollpunktshämmare plus tyrosinkinashämmare kombinationsterapi
    • Eventuella tidigare toxiciteter har lösts till behörighetsnivåer
    • Inga kontraindikationer
• Behandling med något annat prövningsmedel inom 4 veckor (eller inom fem halveringstider av prövningsprodukten, beroende på vilken som är kortast) före cykel 1, dag 1 (minst 1 vecka mellan tidigare behandling och studieinskrivning); patienterna måste vara >= 2 veckor sedan något prövningsmedel administrerats som en del av en fas 0-studie (även kallad en "tidig fas I-studie" eller "förfas I-studie" där en subterapeutisk dos av läkemedel administreras) efter samordningscentrets PI:s gottfinnande och borde ha återhämtat sig till behörighetsnivåer från eventuella toxiciteter
• Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive, men inte begränsat till, interferon-alfa eller interleukin-2 [aldesleukin]) inom 6 veckor före cykel 1, dag 1

• Behandling med systemiska immunsuppressiva läkemedel (inklusive, men inte begränsat till, prednison, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och medel mot tumörnekrosfaktor [anti-TNF]) inom 2 veckor före cykel 1, dag 1

  • Patienter som har fått akuta, låga, systemiska immunsuppressiva läkemedel (t.ex. en engångsdos av dexametason mot illamående) kan inkluderas
  • Användning av inhalerade kortikosteroider och systemiska mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison) för patienter med ortostatisk hypotoni eller binjurebarkinsufficiens är tillåten
• Patienter som tar bisfosfonatbehandling för symtomatisk hyperkalcemi; användning av bisfosfonatterapi av andra skäl (t.ex. benmetastaser eller osteoporos) är tillåten

• Patienter med känd malignitet i det primära centrala nervsystemet (CNS) eller symtomatiska CNS-metastaser är uteslutna, med följande undantag:

  • Patienter med asymtomatisk obehandlad CNS-sjukdom kan inkluderas, förutsatt att alla följande kriterier är uppfyllda:

    • Evaluerbar eller mätbar sjukdom utanför CNS
    • Inga metastaser till hjärnstammen, mellanhjärnan, pons, medulla eller lillhjärnan
    • Ingen historia av intrakraniell blödning eller ryggmärgsblödning
    • Inget pågående krav på dexametason för CNS-sjukdom; patienter på en stabil dos antikonvulsiva medel är tillåtna
    • Ingen neurokirurgisk resektion eller hjärnbiopsi inom 28 dagar före cykel 1, dag 1

  • Patienter med asymtomatiskt behandlade CNS-metastaser kan inkluderas, förutsatt att alla kriterier som anges ovan är uppfyllda samt följande:

    • Radiografisk demonstration av förbättring efter avslutad CNS-riktad terapi och inga tecken på interimistisk progression mellan slutförandet av CNS-riktad terapi och röntgenscreening för den aktuella studien
    • Ingen stereotaktisk strålning eller strålning från hela hjärnan inom 28 dagar före cykel 1, dag 1
    • Screening CNS-röntgenstudie >= 4 veckor från avslutad strålbehandling och >= 2 veckor från utsättande av kortikosteroider
• Känd överkänslighet mot äggstocksprodukter från kinesisk hamster eller andra rekombinanta humana antikroppar
• Historik med allvarliga allergiska, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar (d.v.s. antikroppar med generiska namn som slutar på "ximab" respektive "zumab") eller fusionsproteiner
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom atezolizumab är ett prövningsmedel med okänd potential för teratogena eller abortframkallande effekter; eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt efter behandling av modern med atezolizumab, bör amningen avbrytas om modern behandlas med atezolizumab
• Humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter kan vara på antiretroviral kombinationsterapi men måste ha ett CD4-antal > 350 celler/mm^3 med en odetekterbar virusmängd
• Patienter på suprafysiologiska doser av steroider eller användning av sådana under de senaste sex veckorna

• Känd kliniskt signifikant leversjukdom, inklusive aktiv viral, alkoholisk eller annan hepatit; cirros; fet lever; och ärftlig leversjukdom.

  • Patienter med tidigare eller löst hepatit B-infektion (definierad som att de har ett negativt hepatit B-ytantigen [HBsAg]-test och ett positivt anti-HBc-antikroppstest [antikropp mot hepatit B-kärnantigen]) är berättigade
  • Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktion (PCR) är negativ för HCV-ribonukleinsyra (RNA)

• Historik eller risk för autoimmun sjukdom, inklusive, men inte begränsat till, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatosis, Sjögrens syndrom, Bells pares, Guillain-Barre syndrom, autoimmun syndrom, autoimmun syndrom sköldkörtelsjukdom, vaskulit eller glomerulonefrit

  • Patienter med en historia av autoimmun hypotyreos på en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon kan vara berättigade
  • Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus på en stabil insulinregim kan vara berättigade

  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit skulle uteslutas) är tillåtna förutsatt att de uppfyller följande villkor:

    • Patienter med psoriasis måste genomgå en oftalmologisk undersökning för att utesluta okulära manifestationer
    • Utslag måste täcka mindre än 10 % av kroppsytan (BSA)
    • Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala steroider (t.ex. hydrokortison 2,5 %, hydrokortisonbutyrat 0,1 %, fluocinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, alklometasondipropionat 0,05 %)
    • Inga akuta exacerbationer av underliggande tillstånd under de senaste 12 månaderna (kräver inte psoralen plus ultraviolett A-strålning [PUVA], metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare; högpotens eller orala steroider)
• Historik av idiopatisk lungfibros, pneumonit (inklusive läkemedelsinducerad), organiserande lunginflammation (d.v.s. bronkiolit obliterans, kryptogen organiserande lunginflammation, etc.), eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi (CT) av bröstet; historia av strålningspneumonit i strålningsfältet (fibros) är tillåten
• Patienter med aktiv tuberkulos (TB) är uteslutna
• Allvarliga infektioner inom 4 veckor före cykel 1, dag 1, inklusive, men inte begränsat till, sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation
• Tecken eller symtom på infektion inom 2 veckor före cykel 1, dag 1
• Fick oral eller intravenös (IV) antibiotika inom 2 veckor före cykel 1, dag 1; patienter som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förebygga en urinvägsinfektion eller kronisk obstruktiv lungsjukdom) är berättigade
• Större kirurgiska ingrepp inom 28 dagar före cykel 1, dag 1 eller förväntan om behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studiens gång. Obs: Patienter med ett kirurgiskt ingrepp (exklusive biopsiingrepp) inom 28 dagar före cykel 1 dag 1, eller något oläkt operationssår, är inte kvalificerade för kombinationsarmen atezolizumab + bevacizumab

• Administrering av ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före cykel 1, dag 1 eller förväntan att ett sådant levande, försvagat vaccin kommer att krävas under studien och upp till 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab

  • Influensavaccination bör endast ges under influensasäsongen (ungefär oktober till mars); patienter får inte få levande, försvagat influensavaccin inom 4 veckor före cykel 1, dag 1 eller någon gång under studien

• Ytterligare uteslutningskriterier inkluderar:

  • Historik av leptomeningeal sjukdom
  • Okontrollerad tumörrelaterad smärta
  • Patienter som behöver smärtstillande medicin måste ha en stabil behandlingsregimen när studien påbörjas.
  • Symtomatiska lesioner (t.ex. benmetastaser eller metastaser som orsakar nervpåverkan) som är mottagliga för palliativ strålbehandling bör behandlas före inskrivningen. Patienterna bör återhämta sig från effekterna av strålning. Det finns ingen nödvändig minimiperiod för återhämtning.
  • Asymtomatiska metastaserande lesioner som sannolikt skulle orsaka funktionella brister eller svårbehandlad smärta med ytterligare tillväxt (t.ex. epidural metastasering som för närvarande inte är associerad med ryggmärgskompression) bör övervägas för lokoregional terapi om det är lämpligt före inskrivningen.
  • Okontrollerad pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites som kräver återkommande dräneringsprocedurer (en gång i månaden eller oftare)
  • Patienter med innestående katetrar (t.ex. PleurX) är tillåtna.
  • Okontrollerad eller symptomatisk hyperkalcemi (joniserat kalcium > 1,5 mmol/L, kalcium > 12 mg/dL eller korrigerat serumkalcium > ULN)
  • Historik av malignitet inom 3 år före screening, med undantag för maligniteter med en försumbar risk för metastasering eller död (t.ex. 5-års OS-frekvens > 90%), såsom adekvat behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen, icke-melanom hud karcinom, lokaliserad prostatacancer, duktalt karcinom in situ eller stadium I livmodercancer
  • Tidigare allogen stamcells- eller fasta organtransplantation
  • Alla andra sjukdomar, metabolisk dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som kontraindikerar användningen av ett prövningsläkemedel, kan påverka tolkningen av resultaten eller kan göra att patienten löper hög risk för behandlingskomplikationer
• BEVACIZUMAB-SPECIFIKA EXKLUSIONSKRITERIER
• Ålder < 18 år
• Tidigare sjukdomsprogression på en immunkontrollpunktshämmare plus tyrosinkinashämmare kombinationsterapi
• Stor operation inom 6 veckor efter inskrivning. Procedurer (t.ex. portplacering, endoskopi med intervention) inom 7 dagar efter inskrivningen (exklusive biopsiprocedurer)
• Kronisk daglig behandling med icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), klopidogrel, dypiridamol eller aspirinbehandling > 81 mg/dag. Behandling med något sådant medel inom 7 dagar före cykel 1 dag 1
• 2+ protein vid urinanalys, följt av 24-timmarsprotein på > 1 g
• Patienter med en historia av blödningar varierar inom 1 år efter inskrivningen
• Tromboembolisk händelse inom 6 månader efter inskrivningen (inklusive cerebrovaskulär olycka [CVA] och myokardinfarkt (MI)
• Bevis på blödningsdiates eller signifikant koagulopati (med eller utan aktuell terapeutisk antikoagulering)
• International normalized ratio (INR) >= 1,5 (eller > terapeutiskt intervall om patienten får warfarin). Partiell tromboplastintid (PTT) >= 1,5 x ULN
• Historik av hemoptys (> 1/2 tesked ljusrött blod per episod) inom 1 månad efter inskrivning
• Allvarligt, icke-läkande sår, aktivt sår eller obehandlad benfraktur
• Kongestiv hjärtsvikt, vänsterkammar ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, transmural hjärtinfarkt, okontrollerad hypertoni (definierat som systoliskt blodtryck > 140 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck > 90 mmHg hos patienter >= 18 år), angina pectoris som kräver medicinering, kliniskt signifikant klaffsjukdom, högriskarytmi inom 12 månader efter inskrivningen. Tidigare historia av hypertonisk kris eller hypertensiv encefalopati
• Anamnes med bukfistel eller perforation i mag-tarmkanalen inom 6 månader före inskrivning
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som bevacizumab
• För patienter som inte får terapeutisk antikoagulering: INR eller aPTT =< 1,5 x; för patienter som får terapeutisk antikoagulering: stabil antikoagulationsregim
• Signifikant vaskulär sjukdom (t.ex. aortaaneurysm som kräver kirurgisk reparation eller nyligen genomförd arteriell trombos) inom 6 månader före randomisering
• Kärnbiopsi eller annat mindre kirurgiskt ingrepp, exklusive placering av en vaskulär åtkomstanordning, inom 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjas. Placering av en vaskulär åtkomstanordning bör ske minst 2 dagar innan studiebehandlingen påbörjas
• Aktiv infektion som kräver IV-antibiotika vid tidpunkten för påbörjande av studiebehandling
• Pågående eller nyligen (< 10 dagar före påbörjad studiebehandling) användning av acetylsalicylsyra (> 325 mg/dag) eller klopidogrel (> 75 mg/dag)
• Obs: Användning av fulldos orala eller parenterala antikoagulantia för terapeutiska ändamål är tillåten så länge som INR och/eller aPTT är inom terapeutiska gränser (enligt institutionens standarder) inom 7 dagar innan studien påbörjas.