Test af Atezolizumab alene eller Atezolizumab Plus Bevacizumab hos personer med avanceret alveolær bløddelsarkom

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet alveolært bløddelssarkom, som ikke kan helbredes ved kirurgi. Diagnose af malignitet skal bekræftes af patologisk afdeling på den institution, hvor patienten er indskrevet før patientindskrivning. For at være berettiget til atezolizumab i kombination med bevacizumab skal patienten have atezolizumab-refraktær/resistent sygdom, der er udviklet (definitiv klinisk progression eller bekræftet progressiv sygdom [iCPD]) efter tidligere 10005 atezolizumab monoterapi

• Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som >= 20 mm (>= 2 cm ) ved røntgen af ​​thorax eller som >= 10 mm (>= 1 cm) med computertomografi (CT) scanning, magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller målemarkører ved klinisk undersøgelse

  • Bemærk: Når først det primære endepunkt for forsøget er blevet opfyldt, kan pædiatriske patienter tilmeldes med evaluerbar ikke-målbar sygdom og vil ikke være forpligtet til at have målbar sygdom. Evaluerbar ikke-målbar sygdom er den, der ikke kan måles med RECIST1.1, men som kan evalueres ved billeddannelse (f.eks. CT, knoglescanning eller ultralyd) eller andre metoder
• Patienter med nyligt diagnosticeret, inoperabel, metastatisk og målbar ASPS vil også være berettiget til atezolizumab monoterapi, hvis de viser kliniske tegn på sygdomsprogression (herunder anamnese og stigende fysiske symptomer); dokumentation for undersøgelsen vil omfatte en læges begrundelse, der understøtter bevis for klinisk sygdomsprogression (dvs. øget tumorsmerter)
• For at være berettiget til atezolizumab monoterapi skal forsøgspersoner være >= 2 år gamle. For at være berettiget til atezolizumab i kombination med bevacizumab skal forsøgspersoner være >= 18 år gamle
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky eller Lansky >= 70 %)
• Forventet levetid på mere end 3 måneder
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Hæmoglobin >= 8 g/dL
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (dog kan patienter med kendt Gilbert-sygdom, som har serumbilirubinniveau =< 3 x ULN, blive inkluderet)
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamin pyrodrueve transaminase [SGPT]) =< 3 x ULN (AST og/eller ALT =< 5 x ULN for patienter med leverpåvirkning )
• Alkalisk fosfatase =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN for patienter med dokumenteret leverpåvirkning eller knoglemetastaser)

• Kreatininclearance for voksne patienter (>= 18 år): >= 30 ml/min/1,73 m^2 af Cockcroft-Gault; til pædiatriske patienter (< 18 år), et serumkreatinin baseret på alder og køn som følger:

  • Alder 2 til < 6 år, maksimal serumkreatinin (mg/dL) mand 0,8, kvinde 0,8;
  • Alder 6 til < 10 år, maksimal serumkreatinin (mg/dL) mand 1, kvinde 1;
  • Alder 10 til < 13 år, maksimal serumkreatinin (mg/dL) mand 1,2, kvinde 1,2;
  • Alder 13 til < 16 år, maksimal serumkreatinin (mg/dL) mand 1,5, kvinde 1,4;
  • Alder 16 til < 18 år, maksimal serumkreatinin (mg/dL) mand 1,7, kvinde 1,4
• Administration af atezolizumab eller bevacizumab kan have en negativ virkning på graviditet og udgøre en risiko for det menneskelige foster, herunder embryodød. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder og mandlige patienter skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og i 5 måneder (150 dage) efter den sidste dosis atezolizumab eller 6 måneder (180 dage) efter den sidste dosis af bevacizumab. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument eller en forælder/værge i stand til at gøre det samme
• Vilje til at udlevere biopsiprøver til forskningsformål (kun patienter >= 18 år). Efter principal investigator (PI's) skøn kan arkivvæv, der blev indsamlet og bevaret, bruges i stedet for en baseline biopsi, forudsat at der ikke er modtaget anti-cancermidler eller immunterapier siden indsamlingen af ​​arkivvævet
• Patienter, der har modtaget levende svækkede vacciner inden for 30 dage efter den første dosis af forsøgsbehandlingen, er kvalificerede efter investigators skøn. Alle sæsonbestemte influenzavacciner og vacciner beregnet til at forhindre SARS-CoV-2 og coronavirus sygdom 2019 (COVID-19) er tilladt
• For patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering: international normaliseret ratio (INR) eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN for bevacizumab-patienter
• Til patienter, der får terapeutisk antikoagulering: stabilt antikoagulant regime til patienter med bevacizumab

Ekskluderingskriterier:

• Enhver tidligere behandling skal være afsluttet >= 4 uger eller, hvis kendt, >= 5 halveringstider af det tidligere lægemiddel (alt efter hvad der er kortest) før indskrivning i henhold til protokol (minimum 1 uge mellem tidligere behandling og undersøgelsesindskrivning), og deltageren skal være kommet sig til berettigelsesniveauer fra tidligere toksicitet. Bemærk: For patienter, der behandles på atezolizumab plus bevacizumab-armen, er der ikke krav om udvaskning af tidligere anti-PD-1- eller anti-PD-L1-midler.

  • Patienter bør være ude af nitrosoureas og mitomycin C i mindst 6 uger. Forudgående definitiv stråling skal være afsluttet >= 4 uger, eller palliativ stråling skal være afsluttet >= 2 uger før studieindskrivning eller crossover, og alle associerede toksiciteter bør være løst til berettigelsesniveauer (patienter på undersøgelse kan være berettiget til palliativ strålebehandling til ikke-målrettede læsioner efter 2 behandlingscyklusser efter principal investigator [PI]'s skøn). Patienter, som tidligere har haft monoklonalt antistofbehandling, skal have afsluttet denne behandling >= 6 uger (eller 3 halveringstider af antistoffet, alt efter hvad der er kortest) før optagelse på protokollen (minimum 1 uge mellem tidligere behandling og undersøgelsesindskrivning). En patient, der har modtaget en kumulativ dosis på > 350 mg/m^2 antracyklin (uanset kardioprotektant), må kun indskrives, hvis deres ejektionsfraktion målt ved et ekkokardiogram ligger inden for normale institutionelle grænser

• Forudgående behandling med anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapeutisk antistof eller pathway-targeting agenter

  • Patienter, der har modtaget tidligere behandling med anti-CTLA-4, kan optages i atezolizumab monoterapi-armen, forudsat at følgende krav og alle andre udvælgelseskriterier er opfyldt:

    • Minimum 12 uger fra den første dosis af anti-CTLA-4 og > 6 uger fra den sidste dosis
    • Ingen historie med alvorlige immunrelaterede bivirkninger fra anti-CTLA-4 (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad 3 og 4)

  • Patienter, der er gået videre med P10005 atezolizumab monoterapi, kan være kvalificerede til atezolizumab plus bevacizumab-armen, forudsat at følgende krav og alle andre udvælgelseskriterier er opfyldt:

    • Ingen tidligere sygdomsprogression på en immuncheckpoint-hæmmer plus tyrosinkinasehæmmer-kombinationsterapi
    • Eventuelle tidligere toksiciteter er løst til berettigelsesniveauer
    • Ingen kontraindikationer
• Behandling med et hvilket som helst andet forsøgsmiddel inden for 4 uger (eller inden for fem halveringstider af forsøgsproduktet, alt efter hvad der er kortest) før cyklus 1, dag 1 (minimum 1 uge mellem tidligere behandling og undersøgelsesindskrivning); patienter skal være >= 2 uger siden ethvert forsøgsmiddel administreret som en del af et fase 0-studie (også omtalt som et "tidlig fase I-studie" eller "præ-fase I-studie", hvor en subterapeutisk dosis af lægemidlet administreres) efter koordineringscenterets PI's skøn og burde være kommet sig til berettigelsesniveauer fra enhver toksicitet
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon-alfa eller interleukin-2 [aldesleukin]) inden for 6 uger før cyklus 1, dag 1

• Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, prednison, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [anti-TNF]-midler) inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1

  • Patienter, der har modtaget akut, lavdosis, systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. en engangsdosis af dexamethason mod kvalme) kan tilmeldes
  • Brug af inhalerede kortikosteroider og systemiske mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison) til patienter med ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er tilladt
• Patienter, der tager bisfosfonatbehandling for symptomatisk hypercalcæmi; brug af bisfosfonatbehandling af andre årsager (f.eks. knoglemetastaser eller osteoporose) er tilladt

• Patienter med kendt malignitet i det primære centralnervesystem (CNS) eller symptomatiske CNS-metastaser er udelukket med følgende undtagelser:

  • Patienter med asymptomatisk ubehandlet CNS-sygdom kan tilmeldes, forudsat at alle følgende kriterier er opfyldt:

    • Evaluerbar eller målbar sygdom uden for CNS
    • Ingen metastaser til hjernestamme, mellemhjerne, pons, medulla eller lillehjernen
    • Ingen historie med intrakraniel blødning eller rygmarvsblødning
    • Intet løbende krav om dexamethason til CNS-sygdom; patienter på en stabil dosis af antikonvulsiva er tilladt
    • Ingen neurokirurgisk resektion eller hjernebiopsi inden for 28 dage før cyklus 1, dag 1

  • Patienter med asymptomatisk behandlede CNS-metastaser kan tilmeldes, forudsat at alle ovennævnte kriterier er opfyldt samt følgende:

    • Radiografisk demonstration af forbedring efter afslutningen af ​​CNS-styret terapi og ingen tegn på midlertidig progression mellem afslutningen af ​​CNS-styret terapi og røntgenscreening for den aktuelle undersøgelse
    • Ingen stereotaktisk stråling eller helhjernestråling inden for 28 dage før cyklus 1, dag 1
    • Screening CNS radiografisk undersøgelse >= 4 uger fra afslutning af strålebehandling og >= 2 uger fra seponering af kortikosteroider
• Kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller andre rekombinante humane antistoffer
• Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer (dvs. antistoffer med generiske navne, der slutter på henholdsvis "ximab" eller "zumab") eller fusionsproteiner
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi atezolizumab er et forsøgsmiddel med det ukendte potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger; fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med atezolizumab, bør amning ophøre, hvis moderen behandles med atezolizumab
• Human immundefekt virus (HIV)-positive patienter kan være på antiretroviral kombinationsbehandling, men skal have et CD4-tal > 350 celler/mm^3 med en uopdagelig virusmængde
• Patienter i suprafysiologiske doser af steroider eller brug af sådanne inden for de foregående seks uger

• Kendt klinisk signifikant leversygdom, herunder aktiv viral, alkoholisk eller anden hepatitis; skrumpelever; fed lever; og arvelig leversygdom.

  • Patienter med tidligere eller løst hepatitis B-infektion (defineret som at have en negativ hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] test og en positiv anti-HBc [antistof mod hepatitis B kerneantigen] antistoftest) er kvalificerede
  • Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA)

• Anamnese eller risiko for autoimmun sygdom, inklusive, men ikke begrænset til, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners granulomatose, Sjogrens syndrom, Bells parese, Guillain-Barre syndrom, autoimmun syndrom skjoldbruskkirtelsygdom, vaskulitis eller glomerulonefritis

  • Patienter med en anamnese med autoimmun hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon kan være berettigede
  • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus på et stabilt insulinregime kan være berettigede

  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. vil patienter med psoriasisgigt blive udelukket) er tilladt, forudsat at de opfylder følgende betingelser:

    • Patienter med psoriasis skal have en baseline oftalmologisk undersøgelse for at udelukke okulære manifestationer
    • Udslæt skal dække mindre end 10 % af kropsoverfladen (BSA)
    • Sygdommen er velkontrolleret ved baseline og kræver kun topikale steroider med lav styrke (f.eks. hydrocortison 2,5 %, hydrocortisonbutyrat 0,1 %, fluocinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, alclometasondipropionat 0,05 %)
    • Ingen akutte forværringer af den underliggende tilstand inden for de sidste 12 måneder (kræver ikke psoralen plus ultraviolet A-stråling [PUVA], methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere; høj styrke eller orale steroider)
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, lungebetændelse (herunder lægemiddelinduceret), organiserende lungebetændelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetændelse osv.) eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af brysttomografi (CT) scanning; anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt
• Patienter med aktiv tuberkulose (TB) er udelukket
• Alvorlige infektioner inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse
• Tegn eller symptomer på infektion inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1
• Modtaget orale eller intravenøse (IV) antibiotika inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1; patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. til forebyggelse af en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er berettigede
• Større kirurgisk indgreb inden for 28 dage før cyklus 1, dag 1 eller forventning om behov for et større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen. Bemærk: Patienter med et kirurgisk indgreb (undtagen biopsiprocedurer) inden for 28 dage før cyklus 1 dag 1, eller et uhelet operationssår, er ikke kvalificerede til atezolizumab + bevacizumab kombinationsarmen

• Administration af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1 eller forventning om, at en sådan levende, svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen og op til 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab

  • Influenzavaccination bør kun gives i influenzasæsonen (ca. oktober til marts); patienter må ikke modtage levende, svækket influenzavaccine inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1 eller på noget tidspunkt under undersøgelsen

• Yderligere eksklusionskriterier omfatter:

  • Historie om leptomeningeal sygdom
  • Ukontrolleret tumorrelateret smerte
  • Patienter, der har behov for smertestillende medicin, skal have et stabilt kur ved studiestart.
  • Symptomatiske læsioner (f.eks. knoglemetastaser eller metastaser, der forårsager nerveimpingement), der er modtagelige for palliativ strålebehandling, bør behandles før indskrivning. Patienter bør komme sig fra virkningerne af stråling. Der er ingen påkrævet minimumsrestitutionsperiode.
  • Asymptomatiske metastatiske læsioner, der sandsynligvis vil forårsage funktionelle underskud eller vanskelige smerter med yderligere vækst (f.eks. epidural metastaser, der i øjeblikket ikke er forbundet med rygmarvskompression), bør overvejes til lokoregional terapi, hvis det er relevant før tilmelding.
  • Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer (en gang om måneden eller oftere)
  • Patienter med indlagt katetre (f.eks. PleurX) er tilladt.
  • Ukontrolleret eller symptomatisk hypercalcæmi (ioniseret calcium > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL eller korrigeret serumcalcium > ULN)
  • Anamnese med malignitet inden for 3 år før screening, med undtagelse af maligniteter med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (f.eks. 5-års OS-rate > 90%), såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen, ikke-melanom hud carcinom, lokaliseret prostatacancer, duktalt carcinom in situ eller stadium I livmoderkræft
  • Forudgående transplantation af allogene stamceller eller faste organer
  • Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller kan gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer
• BEVACIZUMAB-SPECIFIKKE UDELUKKELSESKRITERIER
• Alder < 18 år
• Tidligere sygdomsprogression på en immun checkpoint-hæmmer plus tyrosinkinasehæmmer-kombinationsterapi
• Større operation inden for 6 uger efter tilmelding. Procedurer (f.eks. portplacering, endoskopi med intervention) inden for 7 dage efter tilmelding (eksklusive biopsiprocedurer)
• Kronisk daglig behandling med et ikke-steroidt antiinflammatorisk lægemiddel (NSAID), clopidogrel, dypiridamol eller aspirinbehandling > 81 mg/dag. Behandling med sådanne midler inden for 7 dage før cyklus 1 dag 1
• 2+ protein ved urinanalyse, efterfulgt af 24-timers protein på > 1 g
• Patienter med en historie med blødning varicer inden for 1 år efter indskrivning
• Tromboembolisk hændelse inden for 6 måneder efter tilmelding (inklusive cerebrovaskulær ulykke [CVA] og myokardieinfarkt (MI)
• Tegn på blødende diatese eller signifikant koagulopati (med eller uden aktuel terapeutisk antikoagulering)
• International normalized ratio (INR) >= 1,5 (eller > terapeutisk område, hvis patienten får warfarin). Partiel tromboplastintid (PTT) >= 1,5 x ULN
• Anamnese med hæmoptyse (> 1/2 teskefuld lyse rødt blod pr. episode) inden for 1 måned efter tilmelding
• Alvorligt, ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet knoglebrud
• Kongestiv hjertesvigt, baseline venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, transmuralt myokardieinfarkt, ukontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk > 140 mmHg og/eller diastolisk blodtryk > 90 mmHg hos patienter >= 18 år), angina pectoris, der kræver medicin, klinisk signifikant klapsygdom, højrisikoarytmi inden for 12 måneder efter tilmelding. Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
• Anamnese med abdominal fistel eller gastrointestinal perforation inden for 6 måneder før tilmelding
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som bevacizumab
• For patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering: INR eller aPTT =< 1,5 x; for patienter, der får terapeutisk antikoagulering: stabilt antikoagulant regime
• Betydelig vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig arteriel trombose) inden for 6 måneder før randomisering
• Kernebiopsi eller anden mindre kirurgisk procedure, eksklusive placering af en vaskulær adgangsanordning, inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Placering af en vaskulær adgangsanordning skal være mindst 2 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Aktiv infektion, der kræver IV-antibiotika på tidspunktet for påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Aktuel eller nylig (< 10 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling) brug af aspirin (> 325 mg/dag) eller clopidogrel (> 75 mg/dag)
• Bemærk: Brug af fulddosis orale eller parenterale antikoagulantia til terapeutiske formål er tilladt, så længe INR og/eller aPTT er inden for terapeutiske grænser (i henhold til institutionens standarder) inden for 7 dage før påbegyndelse af studiet.