Test di Atezolizumab da solo o Atezolizumab più Bevacizumab nelle persone con sarcoma avanzato della parte molle alveolare

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un sarcoma della parte molle alveolare confermato istologicamente o citologicamente che non è curabile chirurgicamente. La diagnosi di malignità deve essere confermata dal dipartimento di patologia dell'istituto in cui il paziente è arruolato prima dell'arruolamento del paziente. Per essere eleggibile per atezolizumab in combinazione con bevacizumab, il paziente deve avere una malattia refrattaria/resistente ad atezolizumab che sia progredita (progressione clinica definitiva o malattia progressiva confermata [iCPD]) durante una precedente monoterapia con 10005 atezolizumab

• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come >= 20 mm (>= 2 cm ) mediante radiografia del torace o come >= 10 mm (>= 1 cm) con tomografia computerizzata (TC), risonanza magnetica (MRI) o calibri mediante esame clinico

  • Nota: una volta raggiunto l'endpoint primario dello studio, i pazienti pediatrici possono arruolarsi con malattia valutabile non misurabile e non sarà necessario che abbiano una malattia misurabile. La malattia valutabile non misurabile è quella che non è misurabile da RECIST1.1 ma può essere valutata mediante imaging (ad esempio, TC, scintigrafia ossea o ecografia) o altri metodi
• I pazienti con ASPS di nuova diagnosi, non resecabile, metastatico e misurabile saranno eleggibili anche per la monoterapia con atezolizumab se mostrano evidenza clinica di progressione della malattia (compresa la storia e l'aumento dei sintomi fisici); la documentazione durante lo studio includerà il razionale del medico che supporta l'evidenza della progressione clinica della malattia (ad es. aumento del dolore tumorale)
• Per essere idonei alla monoterapia con atezolizumab, i soggetti devono avere >= 2 anni di età. Per essere idonei per atezolizumab in combinazione con bevacizumab, i soggetti devono avere >= 18 anni di età
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky o Lansky >= 70%)
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Emoglobina >= 8 g/dL
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) (tuttavia, i pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina sierica = < 3 x ULN possono essere arruolati)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi glutammico-piruvica sierica [SGPT]) = < 3 x ULN (AST e/o ALT = < 5 x ULN per i pazienti con coinvolgimento epatico )
• Fosfatasi alcalina =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN per pazienti con interessamento epatico documentato o metastasi ossee)

• Clearance della creatinina per pazienti adulti (>= 18 anni di età): >= 30 mL/min/1,73 m^2 di Cockcroft-Gault; per i pazienti pediatrici (< 18 anni di età), una creatinina sierica basata su età e sesso come segue:

  • Età da 2 a < 6 anni, creatinina sierica massima (mg/dL) maschi 0,8, femmine 0,8;
  • Età da 6 a < 10 anni, creatinina sierica massima (mg/dL) maschi 1, femmine 1;
  • Età da 10 a < 13 anni, creatinina sierica massima (mg/dL) maschi 1,2, femmine 1,2;
  • Età da 13 a < 16 anni, creatinina sierica massima (mg/dL) maschi 1,5, femmine 1,4;
  • Età da 16 a < 18 anni, creatinina sierica massima (mg/dL) maschi 1,7, femmine 1,4
• La somministrazione di atezolizumab o bevacizumab può avere un effetto avverso sulla gravidanza e rappresenta un rischio per il feto umano, inclusa la letalità embrionale. Le pazienti di sesso femminile in età fertile e i pazienti di sesso maschile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 5 mesi (150 giorni) dopo l'ultimo dose di atezolizumab o 6 mesi (180 giorni) dopo l'ultima dose di bevacizumab. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto o un genitore/tutore in grado di fare lo stesso
• Disponibilità a fornire campioni bioptici per scopi di ricerca (solo pazienti >= 18 anni di età). A discrezione del ricercatore principale (PI), il tessuto d'archivio che è stato raccolto e conservato può essere utilizzato al posto di una biopsia di base, a condizione che non siano stati ricevuti agenti antitumorali o immunoterapie dopo la raccolta del tessuto d'archivio
• I pazienti che hanno ricevuto vaccini vivi attenuati entro 30 giorni dalla prima dose del trattamento di prova sono idonei a discrezione dello sperimentatore. Sono consentiti tutti i vaccini contro l'influenza stagionale e i vaccini destinati a prevenire la SARS-CoV-2 e la malattia da coronavirus 2019 (COVID-19)
• Per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici: rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) = < 1,5 x ULN per i pazienti trattati con bevacizumab
• Per i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici: regime anticoagulante stabile per i pazienti con bevacizumab

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi terapia precedente deve essere stata completata >= 4 settimane o, se nota, >= 5 emivite dell'agente precedente (qualunque sia più breve) prima dell'arruolamento nel protocollo (minimo 1 settimana tra la terapia precedente e l'arruolamento nello studio) e il partecipante deve essere tornato ai livelli di ammissibilità dalla precedente tossicità. Nota: per i pazienti in trattamento nel braccio atezolizumab più bevacizumab, non vi è alcun requisito di washout per precedenti agenti anti-PD-1 o anti-PD-L1.

  • I pazienti devono essere lontani da nitrosourea e mitomicina C da almeno 6 settimane. Le radiazioni definitive precedenti devono essere state completate >= 4 settimane o le radiazioni palliative devono essere state completate >= 2 settimane prima dell'arruolamento nello studio o del crossover e tutte le tossicità associate si sono risolte ai livelli di ammissibilità (i pazienti in studio possono essere idonei per la radioterapia palliativa a lesioni non mirate dopo 2 cicli di terapia a discrezione del ricercatore principale [PI]). I pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con anticorpi monoclonali devono aver completato tale terapia >= 6 settimane (o 3 emivite dell'anticorpo, a seconda di quale sia più breve) prima dell'arruolamento nel protocollo (minimo 1 settimana tra la terapia precedente e l'arruolamento nello studio). Un paziente che ha ricevuto una dose cumulativa di > 350 mg/m^2 di antraciclina (indipendentemente dal cardioprotettore) può essere arruolato solo se la sua frazione di eiezione misurata da un ecocardiogramma rientra nei normali limiti istituzionali

• Trattamento precedente con anticorpi terapeutici anti-PD-1 o anti-PD-L1 o agenti che mirano al pathway

  • I pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con anti-CTLA-4 possono essere arruolati nel braccio in monoterapia con atezolizumab, a condizione che siano soddisfatti i seguenti requisiti e tutti gli altri criteri di selezione:

    • Minimo 12 settimane dalla prima dose di anti-CTLA-4 e > 6 settimane dall'ultima dose
    • Nessuna storia di gravi effetti avversi immuno-correlati da anti-CTLA-4 (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grado 3 e 4)

  • I pazienti che sono progrediti con P10005 atezolizumab in monoterapia possono essere idonei per il braccio atezolizumab più bevacizumab, a condizione che siano soddisfatti i seguenti requisiti e tutti gli altri criteri di selezione:

    • Nessuna precedente progressione della malattia con un inibitore del checkpoint immunitario più una terapia combinata con un inibitore della tirosin-chinasi
    • Eventuali tossicità precedenti si sono risolte a livelli di ammissibilità
    • Nessuna controindicazione
• Trattamento con qualsiasi altro agente sperimentale entro 4 settimane (o entro cinque emivite del prodotto sperimentale, a seconda di quale sia più breve) prima del ciclo 1, giorno 1 (minimo 1 settimana tra la terapia precedente e l'arruolamento nello studio); i pazienti devono essere >= 2 settimane da qualsiasi agente sperimentale somministrato come parte di uno studio di fase 0 (indicato anche come "studio iniziale di fase I" o "studio pre-fase I" in cui viene somministrata una dose subterapeutica di farmaco) a discrezione del PI del centro di coordinamento, e dovrebbe essere tornato ai livelli di ammissibilità da eventuali tossicità
• Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone-alfa o interleuchina-2 [aldesleuchina]) entro 6 settimane prima del ciclo 1, giorno 1

• Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi, ma non limitati a, prednisone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore di necrosi antitumorale [anti-TNF]) entro 2 settimane prima del ciclo 1, giorno 1

  • Possono essere arruolati pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (ad es. una singola dose di desametasone per la nausea)
  • È consentito l'uso di corticosteroidi per via inalatoria e mineralcorticoidi sistemici (ad es. Fludrocortisone) per i pazienti con ipotensione ortostatica o insufficienza adrenocorticale
• Pazienti in terapia con bifosfonati per ipercalcemia sintomatica; è consentito l'uso della terapia con bifosfonati per altri motivi (ad esempio, metastasi ossee o osteoporosi)

• Sono esclusi i pazienti con neoplasia primaria nota del sistema nervoso centrale (SNC) o metastasi sintomatiche del SNC, con le seguenti eccezioni:

  • Possono essere arruolati pazienti con malattia del SNC non trattata asintomatica, a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri:

    • Malattia valutabile o misurabile al di fuori del SNC
    • Nessuna metastasi al tronco encefalico, al mesencefalo, al ponte, al midollo o al cervelletto
    • Nessuna storia di emorragia intracranica o emorragia del midollo spinale
    • Nessun requisito in corso per il desametasone per la malattia del sistema nervoso centrale; sono ammessi i pazienti con una dose stabile di anticonvulsivanti
    • Nessuna resezione neurochirurgica o biopsia cerebrale entro 28 giorni prima del ciclo 1, giorno 1

  • Possono essere arruolati pazienti con metastasi del SNC trattate asintomatiche, a condizione che siano soddisfatti tutti i criteri sopra elencati e quanto segue:

    • Dimostrazione radiografica di miglioramento al completamento della terapia diretta al SNC e nessuna evidenza di progressione intermedia tra il completamento della terapia diretta al SNC e lo screening radiografico per lo studio in corso
    • Nessuna radiazione stereotassica o radiazione dell'intero cervello entro 28 giorni prima del ciclo 1, giorno 1
    • Studio radiografico di screening del sistema nervoso centrale >= 4 settimane dal completamento della radioterapia e >= 2 settimane dall'interruzione dei corticosteroidi
• Ipersensibilità nota ai prodotti di cellule ovariche di criceto cinese o ad altri anticorpi umani ricombinanti
• Storia di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati (cioè anticorpi con nomi generici che terminano rispettivamente con "ximab" o "zumab") o proteine ​​di fusione
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché atezolizumab è un agente sperimentale con potenziale sconosciuto di effetti teratogeni o abortivi; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con atezolizumab, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con atezolizumab
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) possono essere in terapia antiretrovirale di combinazione ma devono avere una conta dei CD4 > 350 cellule/mm^3 con una carica virale non rilevabile
• Pazienti che assumono dosi sovrafisiologiche di steroidi o che ne hanno fatto uso nelle sei settimane precedenti

• Malattia epatica clinicamente significativa nota, inclusa epatite virale attiva, alcolica o di altro tipo; cirrosi; fegato grasso; e malattia epatica ereditaria.

  • I pazienti con infezione da epatite B pregressa o risolta (definita come aventi un test dell'antigene di superficie dell'epatite B negativo [HBsAg] e un test dell'anticorpo anti-HBc [anticorpo contro l'antigene centrale dell'epatite B] positivo) sono idonei
  • I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV

• Storia o rischio di malattia autoimmune, inclusi, ma non limitati a, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjogren, paralisi di Bell, sindrome di Guillain-Barre, sclerosi multipla, autoimmune malattie della tiroide, vasculite o glomerulonefrite

  • Possono essere ammissibili i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune con una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide
  • I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato con un regime insulinico stabile possono essere idonei

  • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con sole manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sarebbero esclusi) sono ammessi a condizione che soddisfino le seguenti condizioni:

    • I pazienti con psoriasi devono sottoporsi a un esame oftalmologico di base per escludere manifestazioni oculari
    • L'eruzione cutanea deve coprire meno del 10% della superficie corporea (BSA)
    • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo steroidi topici a bassa potenza (ad es. idrocortisone 2,5%, idrocortisone butirrato 0,1%, fluocinolone 0,01%, desonide 0,05%, alclometasone dipropionato 0,05%)
    • Nessuna esacerbazione acuta della condizione di base negli ultimi 12 mesi (non richiede psoralene più radiazioni ultraviolette A [PUVA], metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina; alta potenza o steroidi orali)
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite (inclusa quella indotta da farmaci), polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante, polmonite organizzativa criptogenetica, ecc.) o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata del torace (TC) di screening; è consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
• Sono esclusi i pazienti con tubercolosi attiva (TB).
• Infezioni gravi entro 4 settimane prima del ciclo 1, giorno 1, incluso, ma non limitato a, ricovero per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave
• Segni o sintomi di infezione entro 2 settimane prima del ciclo 1, giorno 1
• Ricevuti antibiotici per via orale o endovenosa (IV) entro 2 settimane prima del ciclo 1, giorno 1; i pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per la prevenzione di un'infezione del tratto urinario o di una broncopneumopatia cronica ostruttiva) sono ammissibili
• Procedura chirurgica maggiore entro 28 giorni prima del ciclo 1, giorno 1 o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio. Nota: i pazienti sottoposti a procedura chirurgica (escluse le procedure di biopsia) entro 28 giorni prima del ciclo 1 giorno 1, o qualsiasi ferita chirurgica non cicatrizzata, non sono idonei per il braccio di combinazione atezolizumab + bevacizumab

• Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima del ciclo 1, giorno 1 o previsione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio e fino a 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab

  • La vaccinazione antinfluenzale deve essere somministrata solo durante la stagione influenzale (da ottobre a marzo circa); i pazienti non devono ricevere il vaccino influenzale vivo attenuato entro 4 settimane prima del ciclo 1, il giorno 1 o in qualsiasi momento durante lo studio

• Ulteriori criteri di esclusione includono:

  • Storia della malattia leptomeningea
  • Dolore incontrollato correlato al tumore
  • I pazienti che richiedono farmaci antidolorifici devono seguire un regime stabile all'ingresso nello studio.
  • Le lesioni sintomatiche (ad es. Metastasi ossee o metastasi che causano conflitto nervoso) suscettibili di radioterapia palliativa devono essere trattate prima dell'arruolamento. I pazienti devono essere recuperati dagli effetti delle radiazioni. Non è richiesto un periodo minimo di recupero.
  • Lesioni metastatiche asintomatiche che probabilmente causerebbero deficit funzionali o dolore intrattabile con ulteriore crescita (ad esempio, metastasi epidurali che non sono attualmente associate alla compressione del midollo spinale) dovrebbero essere prese in considerazione per la terapia loco-regionale, se appropriata, prima dell'arruolamento.
  • Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente)
  • Sono ammessi pazienti con cateteri a permanenza (ad es. PleurX).
  • Ipercalcemia incontrollata o sintomatica (calcio ionizzato > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sierico corretto > ULN)
  • Storia di tumori maligni nei 3 anni precedenti lo screening, ad eccezione dei tumori maligni con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad es. tasso di OS a 5 anni > 90%), come carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, pelle non melanoma carcinoma, carcinoma prostatico localizzato, carcinoma duttale in situ o carcinoma uterino in stadio I
  • Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi
  • Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati o può esporre il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento
• CRITERI DI ESCLUSIONE SPECIFICI DI BEVACIZUMAB
• Età < 18 anni
• Precedente progressione della malattia con un inibitore del checkpoint immunitario più una terapia combinata con un inibitore della tirosin-chinasi
• Chirurgia maggiore entro 6 settimane dall'arruolamento. Procedure (es. posizionamento della porta, endoscopia con intervento) entro 7 giorni dall'arruolamento (escluse le procedure di biopsia)
• Trattamento giornaliero cronico con un farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS), clopidogrel, dipiridamolo o terapia con aspirina > 81 mg/die. Trattamento con tali agenti entro 7 giorni prima del ciclo 1 giorno 1
• 2+ proteine ​​all'analisi delle urine, seguite da proteine ​​delle 24 ore > 1 g
• Pazienti con una storia di varici sanguinanti entro 1 anno dall'arruolamento
• Evento tromboembolico entro 6 mesi dall'arruolamento (compresi accidente cerebrovascolare [CVA] e infarto del miocardio (IM)
• Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia significativa (con o senza terapia anticoagulante in corso)
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) >= 1,5 (o > intervallo terapeutico se il paziente sta assumendo warfarin). Tempo di tromboplastina parziale (PTT) >= 1,5 x ULN
• Storia di emottisi (> 1/2 cucchiaino di sangue rosso vivo per episodio) entro 1 mese dall'arruolamento
• Ferita grave che non guarisce, ulcera attiva o frattura ossea non trattata
• Insufficienza cardiaca congestizia, frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) al basale < 50%, infarto miocardico transmurale, ipertensione incontrollata (definita come pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg in pazienti >= 18 anni di età), angina pectoris che richiede farmaci, malattia valvolare clinicamente significativa, aritmia ad alto rischio entro 12 mesi dall'arruolamento. Storia precedente di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva
• Storia di fistola addominale o perforazione gastrointestinale entro 6 mesi prima dell'arruolamento
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a bevacizumab
• Per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici: INR o aPTT =< 1,5 x; per i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici: regime anticoagulante stabile
• Malattia vascolare significativa (ad esempio, aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa) entro 6 mesi prima della randomizzazione
• Biopsia del nucleo o altra procedura chirurgica minore, escluso il posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare, entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. Il posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare deve avvenire almeno 2 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Infezione attiva che richiede antibiotici EV al momento dell'inizio del trattamento in studio
• Uso attuale o recente (<10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio) di aspirina (> 325 mg/giorno) o clopidogrel (> 75 mg/giorno)
• Nota: l'uso di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena a scopo terapeutico è consentito purché l'INR e/o l'aPTT rientrino nei limiti terapeutici (secondo gli standard dell'istituto) entro 7 giorni prima dell'inizio dello studio t