Nivolumab v kombinaci s daratumumabem s nízkou dávkou cyklofosfamidu nebo bez něj

Kritéria pro zařazení:

1. Věk >=18 let

2. Subjekt musí mít zdokumentovaný mnohočetný myelom definovaný níže uvedenými kritérii:

   • Monoklonální plazmatické buňky v kostní dřeni ≥ 10 % v určitém okamžiku v anamnéze onemocnění nebo v přítomnosti biopsií prokázaného plazmocytomu.

   • Měřitelné onemocnění definované kterýmkoli z následujících:

     • hladina monoklonálního paraproteinu (M-protein) v séru ≥5 g/l (0,5 g/dl); nebo hladina M-proteinu v moči ≥200 mg/24 hodin; nebo sérový imunoglobulinový volný lehký řetězec ≥100 mg/l (10 mg/dl) a abnormální poměr sérového imunoglobulinu kappa lambda volného lehkého řetězce (viz příloha A)
3. Recidivující nebo rezistentní onemocnění. Relaps je definován jako progrese onemocnění po počáteční odpovědi na předchozí léčbu, více než 60 dnů po ukončení léčby. Refrakterní onemocnění je definováno jako <25% snížení M-proteinu nebo progrese onemocnění během léčby nebo do 60 dnů po ukončení léčby.
4. Subjekt měl alespoň 2 předchozí antimyelomové režimy. (Poznámka: Za jeden režim se považuje indukce, transplantace kostní dřeně s udržovací terapií nebo bez ní.)
5. U subjektu se vyvinulo onemocnění refrakterní na lenalidomid během předchozí léčby režimem obsahujícím lenalidomid. Refrakterní onemocnění je definováno jako <25% snížení M-proteinu nebo progrese onemocnění během léčby nebo do 60 dnů po ukončení léčby.
6. Subjekt dostával předchozí léčbu režimem obsahujícím inhibitor proteazomu po dobu alespoň 2 po sobě jdoucích cyklů.
7. Výkon světové zdravotnické organizace (WHO) 0, 1 nebo 2
8. Délka života minimálně 3 měsíce
9. Písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba daratumumabem nebo jinými anti-CD38 terapiemi
2. Nesekreční myelom
3. Systémová amyloidní amyloidní amyloidóza (AL) nebo leukémie plazmatických buněk (>2,0x109/l cirkulujících plazmatických buněk standardním diferenciálem) nebo Waldenstromova makroglobulinémie
4. Subjekt má známé meningeální postižení mnohočetného myelomu
5. Subjekt byl léčen proti myelomu během 2 týdnů nebo 5 farmakokinetických poločasů léčby, podle toho, co je delší, před zahájením léčby. To zahrnovalo subjekty, které dostaly kumulativní dávku kortikosteroidu vyšší nebo rovnou ekvivalentu 140 mg prednisonu nebo jednu dávku kortikosteroidu vyšší nebo rovnou ekvivalentu 40 mg/den dexamethasonu během 2 týdnů před zahájením léčby léčba.
6. Předchozí léčba protilátkou anti-PD1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti-CTLA-4 (včetně ipilimumabu nebo jakékoli jiné protilátky nebo léku specificky zaměřeného na kostimulaci T-buněk nebo kontrolní bod cesty).
7. Subjekt již dříve podstoupil alogenní transplantaci kmenových buněk (kdykoli)
8. Nedostatečná zásoba dřeně definovaná počtem krevních destiček <75 x 109/l (<50 x 109/l, pokud ≥50 % mononukleárních buněk kostní dřeně jsou plazmatické buňky) nebo absolutním počtem neutrofilů <1,0 x 109/l

9. a) Subjekt má známou chronickou obstrukční plicní nemoc (COPD) s objemem nuceného výdechu za 1 sekundu (FEV1) < 50 % předpokládaného normálu. Mějte na paměti, že testování FEV1 je vyžadováno u pacientů s podezřením na CHOPN a subjekty musí být vyloučeny, pokud FEV1 < 50 % předpokládané normální hodnoty.

   b) Subjekt má v posledních 2 letech známé středně těžké nebo těžké perzistující astma nebo má v současnosti nekontrolované astma jakékoli klasifikace. (Všimněte si, že subjekty, které v současné době mají kontrolované intermitentní astma nebo kontrolované mírné perzistující astma, jsou ve studii povoleny).

10. Subjekt má klinicky významné onemocnění srdce, včetně:

    • Infarkt myokardu během 6 měsíců před cyklem 1, dnem 1 nebo nestabilní nebo nekontrolované onemocnění/stav související se srdeční funkcí nebo ji ovlivňující (např. nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání, třída III-IV podle New York Heart Association)
    • Srdeční arytmie (společná terminologická kritéria pro nežádoucí příhody [CTCAE] verze 4, stupeň 2 nebo vyšší) nebo klinicky významné abnormality EKG.
    • Screeningové 12svodové EKG ukazující základní interval QT korigovaný Fridericiovým vzorcem (QTcF) >470 ms.
11. Významná jaterní dysfunkce (celkový bilirubin >1,5násobek normální hodnoty (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin <3,0 mg/dl) nebo transaminázy >3násobek normální hodnoty), pokud to nesouvisí s myelomem
12. Clearance kreatininu <30 ml/min.
13. Známá přecitlivělost na složky hodnocených produktů nebo závažné alergické nebo anafylaktické reakce na humanizované produkty.
14. Subjekt má jakýkoli souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav (např. nekontrolovaný diabetes, infekce, hypertenze atd.), které pravděpodobně interferují s postupy nebo výsledky studie nebo které by podle názoru zkoušejícího představovaly riziko pro účast v této studii.
15. Je známo, že subjekt je séropozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo že má syndrom získané imunodeficience (AIDS) nebo jakýkoli pozitivní test na hepatitidu B nebo hepatitidu C indikující akutní nebo chronickou infekci.
16. Anamnéza aktivní malignity během posledních 3 let, kromě spinocelulárního a bazaliomu kůže a karcinomu in situ děložního čípku nebo prsu a náhodného histologického nálezu karcinomu prostaty (T1a nebo T1b pomocí TNM [nádor, uzliny, metastázy]) klinického stagingu) nebo karcinom prostaty, který je kurativní, nebo malignita, která je podle názoru místního zkoušejícího se souhlasem hlavního zkoušejícího považována za vyléčená s minimálním rizikem recidivy do 3 let.
17. Subjekty s aktivní intersticiální pneumonitidou
18. Subjekty s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním nebo zánětlivým onemocněním (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida, Crohnova choroba], systémový lupus erythematodes, Wegenerův syndrom, myasthenia gravis, Graveova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.). Subjekty s vitiligem, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázou nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat při absenci vnějšího spouštěče, se mohou zapsat.
19. Subjekty se stavem (jiným než MM) vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
20. Je známo nebo je u subjektu podezření, že není schopen dodržovat protokol studie (např. kvůli alkoholismu, drogové závislosti nebo psychické poruše) nebo má subjekt jakýkoli stav, pro který by podle názoru zkoušejícího nebyla účast na nejlepší zájem subjektu (např. ohrozit jeho blaho) nebo to může zabránit, omezit nebo zmást protokolem specifikovaná hodnocení.
21. Březí nebo kojící samice
22. Ženy ve fertilním věku, které nejsou ochotny používat adekvátní antikoncepci, definovanou jako hormonální antikoncepci nebo nitroděložní tělísko, během studie a po dobu 1 roku po poslední dávce daratumumabu nebo nivolumabu nebo lenalidomidu. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní se ženami ve fertilním věku, kteří nejsou ochotni používat adekvátní antikoncepci po dobu léčby studovanými léky a po dobu 1 roku po poslední dávce daratumumabu nebo nivolumabu nebo lenalidomidu.
23. Periferní neuropatie ≥2. stupně.
24. Historie alergie na složky studovaného léku