Nivolumab kombineret med Daratumumab med eller uden lavdosis cyclophosphamid

Inklusionskriterier:

1. Alder >=18 år

2. Forsøgspersonen skal have dokumenteret myelomatose som defineret af nedenstående kriterier:

   • Monoklonale plasmaceller i knoglemarven ≥10 % på et eller andet tidspunkt i deres sygdomshistorie eller tilstedeværelse af et biopsipåvist plasmacytom.

   • Målbar sygdom som defineret ved et af følgende:

     • Serum monoklonalt paraprotein (M-protein) niveau ≥5 g/l (0,5 g/dL); eller urin M-protein niveau ≥200 mg/24 timer; eller serumimmunoglobulinfri let kæde ≥100 mg/L (10 mg/dL) og unormalt serumimmunoglobulin kappa lambda fri let kædeforhold (se appendiks A)
3. Tilbagefaldende eller refraktær sygdom. Tilbagefald er defineret som progression af sygdom efter et indledende respons på tidligere behandling, mere end 60 dage efter ophør af behandlingen. Refraktær sygdom er defineret som <25 % reduktion i M-protein eller progression af sygdom under behandling eller inden for 60 dage efter behandlingsophør.
4. Forsøgspersonen havde mindst 2 tidligere anti-myelomregimer. (Bemærk: Induktion, knoglemarvstransplantation med eller uden vedligeholdelsesbehandling betragtes som én kur.)
5. Forsøgspersonen har udviklet lenalidomid-refraktær sygdom under forudgående behandling med et lenalidomid-holdigt regime. Refraktær sygdom er defineret som <25 % reduktion i M-protein eller progression af sygdom under behandling eller inden for 60 dage efter behandlingsophør.
6. Forsøgspersonen modtog tidligere behandling med et regimen indeholdende proteasomhæmmere i mindst 2 på hinanden følgende cyklusser.
7. Verdenssundhedsorganisationens (WHO) præstation 0, 1 eller 2
8. Forventet levetid mindst 3 måneder
9. Skriftligt informeret samtykke

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med daratumumab eller andre anti-CD38-behandlinger
2. Ikke-sekretorisk myelom
3. Systemisk amyloid let-kæde (AL) amyloidose eller plasmacelleleukæmi (>2,0x109/L cirkulerende plasmaceller ved standard differential) eller Waldenstroms makroglobulinæmi
4. Personen har kendt meningeal involvering af myelomatose
5. Forsøgspersonen har modtaget antimyelombehandling inden for 2 uger eller 5 farmakokinetiske halveringstider af behandlingen, alt efter hvad der er længst, før behandlingsstart. Dette omfattede forsøgspersoner, der har modtaget en kumulativ dosis kortikosteroid større end eller lig med ækvivalensen af ​​140 mg prednison eller en enkelt dosis kortikosteroid større end eller lig med ækvivalensen på 40 mg/dag dexamethason inden for 2-ugers perioden før start af behandling.
6. Forudgående behandling med et anti-PD1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- eller anti-CTLA-4-antistof (inklusive ipilimumab eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der er specifikt målrettet mod T-celle-co-stimulering eller checkpoint veje).
7. Forsøgsperson har tidligere modtaget en allogen stamcelletransplantation (til enhver tid)
8. Utilstrækkelig marvreserve som defineret ved et trombocyttal <75 x 109/L (<50 x 109/L, hvis ≥50 % af mononukleerede knoglemarvsceller er plasmaceller) eller et absolut neutrofiltal <1,0 x 109/L

9. a) Forsøgspersonen har kendt kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) med en forceret udåndingsvolumen på 1 sekund (FEV1) < 50 % af forventet normal. Bemærk, at FEV1-test er påkrævet for patienter, der mistænkes for at have KOL, og forsøgspersoner skal udelukkes, hvis FEV1 <50 % af forventet normal.

   b) Forsøgspersonen har kendt moderat eller svær vedvarende astma inden for de seneste 2 år, eller har i øjeblikket ukontrolleret astma af enhver klassifikation. (Bemærk, at forsøgspersoner, der i øjeblikket har kontrolleret intermitterende astma eller kontrolleret mild vedvarende astma, er tilladt i undersøgelsen).

10. Personen har klinisk signifikant hjertesygdom, herunder:

    • Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før cyklus 1, dag 1 eller ustabil eller ukontrolleret sygdom/tilstand relateret til eller påvirker hjertefunktionen (f.eks. ustabil angina, kongestiv hjertesvigt, New York Heart Association klasse III-IV)
    • Hjertearytmi (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Version 4 Grade 2 eller højere) eller klinisk signifikante EKG-abnormiteter.
    • Screening af 12-aflednings-EKG, der viser et baseline QT-interval korrigeret med Fridericias formel (QTcF) >470 msek.
11. Betydelig leverdysfunktion (total bilirubin >1,5 gange normal værdi (undtagen forsøgspersoner med Gilbert syndrom, som kan have total bilirubin <3,0 mg/dL) eller transaminaser > 3 gange normal værdi), medmindre det er relateret til myelom
12. Kreatininclearance <30 ml/min.
13. Kendt overfølsomhed over for komponenter i forsøgsprodukterne eller alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaktioner over for humaniserede produkter.
14. Forsøgspersonen har enhver samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand (f. ukontrolleret diabetes, infektion, hypertension osv.), som sandsynligvis vil forstyrre undersøgelsesprocedurer eller -resultater, eller som efter investigators mening ville udgøre en fare for at deltage i denne undersøgelse.
15. Individet er kendt for at være seropositivt for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt for at have erhvervet immundefektsyndrom (AIDS), eller enhver positiv test for hepatitis B eller hepatitis C, der indikerer akut eller kronisk infektion.
16. Anamnese med aktiv malignitet i løbet af de sidste 3 år, undtagen pladecelle- og basalcellekarcinomer i huden og carcinom in situ af livmoderhalsen eller brystet og tilfældige histologiske fund af prostatacancer (T1a eller T1b ved hjælp af TNM [tumor, noder, metastaser] klinisk stadiesystem) eller prostatacancer, der er helbredende, eller malignitet, der efter den lokale investigator vurderer, i samråd med hovedinvestigatoren, anses for helbredt med minimal risiko for tilbagefald inden for 3 år.
17. Personer med aktiv interstitiel pneumonitis
18. Personer med aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom eller inflammatorisk sygdom (herunder inflammatorisk tarmsygdom [fx colitis, Crohns sygdom], systemisk lupus erythematosus, Wegeners syndrom, myasthenia gravis, Graves sygdom, leddegigt, hypofysitis, uveitis osv.). Forsøgspersoner med vitiligo, type I diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger, tillades tilmeldt.
19. Forsøgspersoner med en tilstand (andre end MM), der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af studielægemidlet. Inhalerede eller topikale steroider og binyresubstitutionsdoser > 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
20. Forsøgspersonen er kendt eller mistænkt for ikke at være i stand til at overholde undersøgelsesprotokollen (f.eks. på grund af alkoholisme, stofafhængighed eller psykologisk lidelse), eller forsøgspersonen har en tilstand, som efter investigatorens mening ikke ville være deltagelse i emnets bedste interesse (f.eks. kompromittere deres velbefindende), eller som kunne forhindre, begrænse eller forvirre de protokolspecificerede vurderinger.
21. Drægtige eller ammende hunner
22. Kvinder i den fødedygtige alder, som ikke er villige til at bruge tilstrækkelig prævention, defineret som hormonal prævention eller intrauterin anordning, under forsøget og i 1 år efter den sidste dosis daratumumab eller nivolumab eller lenalidomid. Mænd, der er seksuelt aktive med kvinder i den fødedygtige alder, som ikke er villige til at bruge tilstrækkelig prævention i løbet af behandlingen med forsøgslægemidlerne og i 1 år efter den sidste dosis daratumumab eller nivolumab eller lenalidomid.
23. Perifer neuropati af ≥grad 2.
24. Historie med allergi over for undersøgelse af lægemiddelkomponenter