Nivolumab in Kombination mit Daratumumab mit oder ohne niedrig dosiertem Cyclophosphamid

Einschlusskriterien:

1. Alter >=18 Jahre

2. Der Proband muss ein dokumentiertes multiples Myelom haben, wie durch die folgenden Kriterien definiert:

   • Monoklonale Plasmazellen im Knochenmark ≥10 % zu irgendeinem Zeitpunkt in ihrer Krankheitsgeschichte oder Vorhandensein eines durch Biopsie nachgewiesenen Plasmozytoms.

   • Messbare Krankheit im Sinne einer der folgenden Definitionen:

     • Serumspiegel von monoklonalem Paraprotein (M-Protein) ≥5 g/l (0,5 g/dl); oder Urin-M-Protein-Spiegel ≥200 mg/24 Stunden; oder Serum-Immunglobulin-freie Leichtkette ≥100 mg/L (10 mg/dl) und anormales Serum-Immunglobulin-Kappa-Lambda-Verhältnis der freien Leichtkette (siehe Anhang A)
3. Rückfall oder refraktäre Erkrankung. Rückfall ist definiert als Krankheitsprogression nach anfänglichem Ansprechen auf eine vorangegangene Behandlung, mehr als 60 Tage nach Beendigung der Behandlung. Eine refraktäre Erkrankung ist definiert als eine Verringerung des M-Proteins um < 25 % oder ein Fortschreiten der Erkrankung während der Behandlung oder innerhalb von 60 Tagen nach Beendigung der Behandlung.
4. Das Subjekt hatte mindestens 2 vorherige Anti-Myelom-Therapien. (Hinweis: Induktion, Knochenmarktransplantation mit oder ohne Erhaltungstherapie wird als ein Regime betrachtet.)
5. Das Subjekt hat während der vorherigen Behandlung mit einem Lenalidomid-haltigen Regime eine Lenalidomid-refraktäre Erkrankung entwickelt. Eine refraktäre Erkrankung ist definiert als eine Verringerung des M-Proteins um < 25 % oder ein Fortschreiten der Erkrankung während der Behandlung oder innerhalb von 60 Tagen nach Beendigung der Behandlung.
6. Das Subjekt erhielt eine vorherige Behandlung mit einem Proteasom-Inhibitor-haltigen Regime für mindestens 2 aufeinanderfolgende Zyklen.
7. Leistung der Weltgesundheitsorganisation (WHO) 0, 1 oder 2
8. Lebenserwartung mindestens 3 Monate
9. Schriftliche Einverständniserklärung

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Therapie mit Daratumumab oder anderen Anti-CD38-Therapien
2. Nicht-sekretorisches Myelom
3. Systemische Amyloid-Leichtketten-(AL)-Amyloidose oder Plasmazell-Leukämie (>2,0 x 109/l zirkulierende Plasmazellen nach Standarddifferential) oder Waldenstrom-Makroglobulinämie
4. Das Subjekt hat eine bekannte meningeale Beteiligung des multiplen Myeloms
5. Das Subjekt hat eine Anti-Myelom-Behandlung innerhalb von 2 Wochen oder 5 pharmakokinetischen Halbwertszeiten der Behandlung erhalten, je nachdem, was länger ist, vor Beginn der Behandlung. Dies schloss Patienten ein, die innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Behandlung eine kumulative Kortikosteroiddosis von mindestens 140 mg Prednison oder eine Kortikosteroid-Einzeldosis von mindestens 40 mg/Tag Dexamethason erhalten haben Behandlung.
6. Vorherige Behandlung mit einem Anti-PD1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-CTLA-4-Antikörper (einschließlich Ipilimumab oder anderen Antikörpern oder Arzneimitteln, die speziell auf die Co-Stimulation oder den Kontrollpunkt von T-Zellen abzielen Wege).
7. Das Subjekt hat zuvor eine allogene Stammzelltransplantation erhalten (zu einem beliebigen Zeitpunkt)
8. Unzureichende Markreserve, definiert durch eine Thrombozytenzahl < 75 x 109/l (< 50 x 109/l, wenn ≥ 50 % der mononukleären Knochenmarkzellen Plasmazellen sind) oder eine absolute Neutrophilenzahl < 1,0 x 109/l

9. a) Das Subjekt hat eine bekannte chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) mit einem erzwungenen Ausatmungsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) < 50 % des vorhergesagten Normalwerts. Beachten Sie, dass FEV1-Tests bei Patienten mit Verdacht auf COPD erforderlich sind und Patienten ausgeschlossen werden müssen, wenn FEV1 < 50 % des vorhergesagten Normalwertes ist.

   b) Der Proband hat in den letzten 2 Jahren mittelschweres oder schweres persistierendes Asthma gekannt oder hat derzeit unkontrolliertes Asthma jeglicher Klassifikation. (Beachten Sie, dass Probanden, die derzeit kontrolliertes intermittierendes Asthma oder kontrolliertes leichtes persistierendes Asthma haben, an der Studie teilnehmen dürfen).

10. Das Subjekt hat eine klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich:

    • Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Zyklus 1, Tag 1, oder instabile oder unkontrollierte Erkrankung/Zustand im Zusammenhang mit oder Beeinträchtigung der Herzfunktion (z. B. instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz, Klasse III-IV der New York Heart Association)
    • Herzrhythmusstörungen (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Version 4 Grad 2 oder höher) oder klinisch signifikante EKG-Anomalien.
    • 12-Kanal-EKG-Screening mit einem QT-Intervall zu Beginn, korrigiert durch die Fridericia-Formel (QTcF) >470 ms.
11. Signifikante Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 1,5-facher Normalwert (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dl haben können) oder Transaminasen > 3-facher Normalwert), sofern nicht im Zusammenhang mit Myelom
12. Kreatinin-Clearance < 30 ml/min.
13. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Prüfpräparate oder schwere allergische oder anaphylaktische Reaktionen auf humanisierte Produkte.
14. Das Subjekt hat gleichzeitig eine schwere und/oder unkontrollierte Erkrankung (z. unkontrollierter Diabetes, Infektion, Bluthochdruck usw.), die wahrscheinlich die Studienverfahren oder -ergebnisse beeinträchtigen oder die nach Ansicht des Prüfarztes eine Gefahr für die Teilnahme an dieser Studie darstellen würden.
15. Das Subjekt ist bekanntermaßen seropositiv für das humane Immunschwächevirus (HIV) oder hat bekanntermaßen ein erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS) oder einen positiven Test auf Hepatitis B oder Hepatitis C, der auf eine akute oder chronische Infektion hinweist.
16. Aktive Malignität in der Vorgeschichte in den letzten 3 Jahren, außer Plattenepithelkarzinomen und Basalzellkarzinomen der Haut und Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust und zufälliger histologischer Befund von Prostatakrebs (T1a oder T1b unter Verwendung des TNM [Tumor, Knoten, Metastasen] klinisches Staging-System) oder Prostatakrebs, der kurativ ist, oder bösartiger Tumor, der nach Meinung des örtlichen Prüfarztes mit Zustimmung des Hauptprüfarztes als geheilt mit minimalem Rezidivrisiko innerhalb von 3 Jahren gilt.
17. Patienten mit aktiver interstitieller Pneumonitis
18. Patienten mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung oder entzündlicher Erkrankung (einschließlich entzündlicher Darmerkrankung [z. B. Colitis, Morbus Crohn], systemischem Lupus erythematodes, Wegener-Syndrom, Myasthenia gravis, Morbus Basedow, rheumatoider Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.). Probanden mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, die ohne einen externen Auslöser voraussichtlich nicht wieder auftreten, dürfen sich anmelden.
19. Probanden mit einer Erkrankung (außer MM), die eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments erfordert. Inhalative oder topische Steroide und adrenale Ersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
20. Es ist bekannt oder wird vermutet, dass der Proband das Studienprotokoll nicht einhalten kann (z. B. aufgrund von Alkoholismus, Drogenabhängigkeit oder psychischer Störung) oder der Proband hat einen Zustand, für den nach Ansicht des Prüfarztes eine Teilnahme nicht möglich wäre das beste Interesse des Probanden (z. B. Gefährdung seines Wohlbefindens) oder die die protokollspezifischen Bewertungen verhindern, einschränken oder verfälschen könnten.
21. Schwangere oder stillende Frauen
22. Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, während der Studie und für 1 Jahr nach der letzten Dosis von Daratumumab oder Nivolumab oder Lenalidomid eine angemessene Verhütung anzuwenden, definiert als hormonelle Empfängnisverhütung oder Intrauterinpessar. Männer, die sexuell aktiv sind, mit Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, für die Dauer der Behandlung mit den Studienmedikamenten und für 1 Jahr nach der letzten Dosis von Daratumumab oder Nivolumab oder Lenalidomid eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
23. Periphere Neuropathie ≥ Grad 2.
24. Geschichte der Allergie, um Arzneimittelkomponenten zu untersuchen