Nivolumab combinado con daratumumab con o sin ciclofosfamida en dosis bajas

Criterios de inclusión:

1. Edad >=18 años

2. El sujeto debe tener mieloma múltiple documentado según lo definido por los siguientes criterios:

   • Células plasmáticas monoclonales en la médula ósea ≥10 % en algún momento de la historia de su enfermedad o presencia de un plasmocitoma comprobado por biopsia.

   • Enfermedad medible definida por cualquiera de los siguientes:

     • Nivel sérico de paraproteína monoclonal (proteína M) ≥5 g/L (0,5 g/dL); o nivel de proteína M en orina ≥200 mg/24 horas; o cadena ligera libre de inmunoglobulina sérica ≥100 mg/L (10 mg/dL) y proporción anormal de cadena ligera libre kappa lambda de inmunoglobulina sérica (consulte el Apéndice A)
3. Enfermedad recidivante o refractaria. La recaída se define como la progresión de la enfermedad después de una respuesta inicial al tratamiento previo, más de 60 días después de la interrupción del tratamiento. La enfermedad refractaria se define como una reducción <25% en la proteína M o progresión de la enfermedad durante el tratamiento o dentro de los 60 días posteriores a la interrupción del tratamiento.
4. El sujeto tenía al menos 2 regímenes antimieloma previos. (Nota: la inducción, el trasplante de médula ósea con o sin terapia de mantenimiento se considera un régimen).
5. El sujeto ha desarrollado una enfermedad refractaria a la lenalidomida durante el tratamiento previo con un régimen que contiene lenalidomida. La enfermedad refractaria se define como una reducción <25% en la proteína M o progresión de la enfermedad durante el tratamiento o dentro de los 60 días posteriores a la interrupción del tratamiento.
6. El sujeto recibió tratamiento previo con un régimen que contenía un inhibidor del proteasoma durante al menos 2 ciclos consecutivos.
7. desempeño de la organización mundial de la salud (OMS) 0, 1 o 2
8. Esperanza de vida de al menos 3 meses.
9. Consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

1. Terapia previa con daratumumab u otras terapias anti-CD38
2. Mieloma no secretor
3. Amiloidosis sistémica de cadena ligera amiloide (AL) o leucemia de células plasmáticas (>2.0x109/L de células plasmáticas circulantes por diferencial estándar) o macroglobulinemia de Waldenstrom
4. El sujeto tiene afectación meníngea conocida de mieloma múltiple
5. El sujeto ha recibido tratamiento antimieloma dentro de las 2 semanas o 5 semividas farmacocinéticas del tratamiento, lo que sea más largo, antes del inicio del tratamiento. Esto incluyó sujetos que recibieron una dosis acumulada de corticosteroides mayor o igual a la equivalencia de 140 mg de prednisona o una dosis única de corticosteroides mayor o igual a la equivalencia de 40 mg/día de dexametasona dentro del período de 2 semanas antes del inicio de tratamiento.
6. Tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4 (incluido ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de las células T o al punto de control). caminos).
7. El sujeto ha recibido previamente un alotrasplante de células madre (en cualquier momento)
8. Reserva medular inadecuada definida por un recuento de plaquetas <75 x 109/L (<50 x 109/L si ≥50 % de las células mononucleadas de la médula ósea son células plasmáticas) o un recuento absoluto de neutrófilos <1,0 x 109/L

9. a) El sujeto tiene una enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) conocida con un volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) < 50 % del valor normal previsto. Tenga en cuenta que la prueba de FEV1 es necesaria para los pacientes con sospecha de EPOC y los sujetos deben ser excluidos si el FEV1 es <50 % del valor normal previsto.

   b) El sujeto tiene asma persistente moderada o severa conocida en los últimos 2 años, o actualmente tiene asma no controlada de cualquier clasificación. (Tenga en cuenta que los sujetos que actualmente tienen asma intermitente controlada o asma persistente leve controlada están permitidos en el estudio).

10. El sujeto tiene una enfermedad cardíaca clínicamente significativa, que incluye:

    • Infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores al Ciclo 1, Día 1, o enfermedad/afección inestable o no controlada relacionada con la función cardíaca o que la afecta (p. ej., angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, clase III-IV de la New York Heart Association)
    • Arritmia cardíaca (Criterios de terminología común para eventos adversos [CTCAE] Versión 4 Grado 2 o superior) o anomalías de ECG clínicamente significativas.
    • ECG de detección de 12 derivaciones que muestra un intervalo QT inicial corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF) >470 mseg.
11. Disfunción hepática significativa (bilirrubina total > 1,5 veces el valor normal (excepto sujetos con síndrome de Gilbert, que pueden tener bilirrubina total < 3,0 mg/dl) o transaminasas > 3 veces el valor normal), a menos que esté relacionado con mieloma
12. Aclaramiento de creatinina < 30 ml/min.
13. Hipersensibilidad conocida a los componentes de los productos en investigación o reacciones alérgicas o anafilácticas graves a los productos humanizados.
14. El sujeto tiene cualquier condición médica grave y/o no controlada concurrente (p. diabetes no controlada, infección, hipertensión, etc.) que probablemente interfiera con los procedimientos o resultados del estudio, o que, en opinión del investigador, constituya un peligro para participar en este estudio.
15. Se sabe que el sujeto es seropositivo para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o que tiene síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), o cualquier prueba positiva para hepatitis B o hepatitis C que indique infección aguda o crónica.
16. Antecedentes de malignidad activa durante los últimos 3 años, excepto carcinomas de células escamosas y de células basales de piel y carcinoma in situ de cuello uterino o mama y hallazgo histológico incidental de cáncer de próstata (T1a o T1b utilizando el TNM [tumor, ganglios linfáticos, metástasis] sistema de estadificación clínica) o cáncer de próstata que es curativo, o malignidad que, en opinión del investigador local, con el acuerdo del investigador principal, se considera curado con un riesgo mínimo de recurrencia dentro de los 3 años.
17. Sujetos con neumonitis intersticial activa
18. Sujetos con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada o trastorno inflamatorio (incluyendo enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis, enfermedad de Crohn], lupus eritematoso sistémico, síndrome de Wegener, miastenia gravis, enfermedad de Grave, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.). Se permite la inscripción de sujetos con vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
19. Sujetos con una afección (que no sea MM) que requieran tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
20. Se sabe o se sospecha que el sujeto no puede cumplir con el protocolo del estudio (p. ej., debido a alcoholismo, dependencia de drogas o trastorno psicológico) o el sujeto tiene alguna afección por la cual, en opinión del investigador, la participación no estaría en el mejor interés del sujeto (p. ej., comprometer su bienestar) o que podría impedir, limitar o confundir las evaluaciones especificadas en el protocolo.
21. Hembras gestantes o lactantes
22. Mujeres en edad fértil que no estén dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos adecuados, definidos como anticonceptivos hormonales o dispositivos intrauterinos, durante el ensayo y durante 1 año después de la última dosis de daratumumab, nivolumab o lenalidomida. Hombres sexualmente activos con mujeres en edad fértil que no estén dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento con los fármacos del estudio y durante 1 año después de la última dosis de daratumumab, nivolumab o lenalidomida.
23. Neuropatía periférica de ≥ grado 2.
24. Antecedentes de alergia a los componentes del fármaco en estudio