Ниволумаб в сочетании с даратумумабом с низкой дозой циклофосфамида или без нее

Критерии включения:

1. Возраст >=18 лет

2. Субъект должен иметь задокументированную множественную миелому в соответствии с критериями, приведенными ниже:

   • Моноклональные плазматические клетки в костном мозге ≥10% в какой-то момент их истории болезни или наличие плазмоцитомы, подтвержденной биопсией.

   • Поддающееся измерению заболевание, определяемое любым из следующего:

     • Уровень сывороточного моноклонального парапротеина (М-белка) ≥5 г/л (0,5 г/дл); или уровень М-белка в моче ≥200 мг/24 часа; или свободные легкие цепи иммуноглобулина в сыворотке ≥100 мг/л (10 мг/дл) и аномальное соотношение свободных легких цепей иммуноглобулина каппа-лямбда в сыворотке (см. Приложение A)
3. Рецидивирующее или рефрактерное заболевание. Рецидив определяется как прогрессирование заболевания после первоначального ответа на предыдущее лечение более чем через 60 дней после прекращения лечения. Рефрактерное заболевание определяется как <25% снижение М-белка или прогрессирование заболевания во время лечения или в течение 60 дней после прекращения лечения.
4. Субъект ранее проходил как минимум 2 схемы лечения миеломы. (Примечание: индукция, пересадка костного мозга с поддерживающей терапией или без нее считается одним режимом).
5. У субъекта развилось заболевание, устойчивое к леналидомиду, во время предшествующего лечения схемой, содержащей леналидомид. Рефрактерное заболевание определяется как <25% снижение М-белка или прогрессирование заболевания во время лечения или в течение 60 дней после прекращения лечения.
6. Субъект ранее получал лечение по схеме, содержащей ингибитор протеасом, в течение как минимум 2 последовательных циклов.
7. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) производительность 0, 1 или 2
8. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев
9. Письменное информированное согласие

Критерий исключения:

1. Предшествующая терапия даратумумабом или другими анти-CD38-препаратами.
2. Несекреторная миелома
3. Системный амилоидный амилоидоз легких цепей (AL) или лейкоз плазматических клеток (>2,0x109/л циркулирующих плазматических клеток при стандартной дифференциальной диагностике) или макроглобулинемия Вальденстрема
4. Субъект знает о поражении мозговых оболочек множественной миеломой.
5. Субъект получил лечение против миеломы в течение 2 недель или 5 фармакокинетических периодов полураспада лечения, в зависимости от того, что дольше, до начала лечения. Сюда вошли субъекты, получившие кумулятивную дозу кортикостероида, превышающую или равную эквиваленту 140 мг преднизолона, или разовую дозу кортикостероида, превышающую или равную эквиваленту 40 мг/сут дексаметазона, в течение 2-недельного периода до начала лечения. уход.
6. Предшествующее лечение антителами к PD1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или анти-CTLA-4 (включая ипилимумаб или любое другое антитело или лекарство, специально направленное на костимуляцию Т-клеток или контрольную точку) пути).
7. Субъект ранее получил аллогенную трансплантацию стволовых клеток (в любое время)
8. Недостаточный резерв костного мозга, определяемый количеством тромбоцитов <75 x 109/л (<50 x 109/л, если ≥50% одноядерных клеток костного мозга составляют плазматические клетки) или абсолютным числом нейтрофилов <1,0 x 109/л

9. а) Субъект страдает хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) с объемом форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) < 50% от прогнозируемого нормального. Обратите внимание, что тестирование ОФВ1 требуется для пациентов с подозрением на ХОБЛ, и субъекты должны быть исключены, если ОФВ1 <50% от прогнозируемой нормы.

   b) Субъект страдал персистирующей астмой средней или тяжелой степени в течение последних 2 лет или в настоящее время страдает неконтролируемой астмой любой классификации. (Обратите внимание, что в исследование допускаются субъекты, которые в настоящее время имеют контролируемую интермиттирующую астму или контролируемую легкую персистирующую астму).

10. Субъект имеет клинически значимое заболевание сердца, в том числе:

    • Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до цикла 1, день 1, или нестабильное или неконтролируемое заболевание/состояние, связанное с сердечной функцией или влияющее на нее (например, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность, класс III-IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
    • Сердечная аритмия (Общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE], версия 4, степень 2 или выше) или клинически значимые отклонения на ЭКГ.
    • Скрининговая ЭКГ в 12 отведениях, показывающая базовый интервал QT, скорректированный по формуле Фридериции (QTcF)> 470 мс.
11. Значительная дисфункция печени (общий билирубин более чем в 1,5 раза выше нормы (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может быть ниже 3,0 мг/дл) или уровень трансаминаз выше нормы более чем в 3 раза), если только это не связано с миеломой
12. Клиренс креатинина <30 мл/мин.
13. Известная гиперчувствительность к компонентам исследуемых продуктов или тяжелые аллергические или анафилактические реакции на гуманизированные продукты.
14. Субъект страдает каким-либо сопутствующим тяжелым и/или неконтролируемым заболеванием (например, неконтролируемый диабет, инфекция, гипертония и т. д.), которые могут повлиять на процедуры или результаты исследования или которые, по мнению исследователя, могут представлять опасность для участия в этом исследовании.
15. Известно, что субъект является серопозитивным в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), или любым положительным тестом на гепатит В или гепатит С, указывающим на острую или хроническую инфекцию.
16. Наличие в анамнезе активного злокачественного новообразования в течение последних 3 лет, за исключением плоскоклеточного и базально-клеточного рака кожи и рака in situ шейки матки или молочной железы, а также случайного гистологического обнаружения рака предстательной железы (T1a или T1b по шкале TNM [опухоль, узлы, метастазы] клиническая система стадирования) или рак предстательной железы, который является излечимым, или злокачественное новообразование, которое, по мнению местного исследователя, с согласия главного исследователя, считается вылеченным с минимальным риском рецидива в течение 3 лет.
17. Субъекты с активным интерстициальным пневмонитом
18. Субъекты с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием или воспалительным заболеванием (включая воспалительное заболевание кишечника [например, колит, болезнь Крона], системную красную волчанку, синдром Вегенера, тяжелую миастению, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и т. д.). К участию допускаются субъекты с витилиго, сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного состояния, требующего только замены гормонов, псориазом, не требующим системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
19. Субъекты с состоянием (кроме ММ), требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалентов преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды, а также заместительные дозы надпочечников > 10 мг эквивалента преднизолона в день.
20. Известно или подозревается субъект в неспособности соблюдать протокол исследования (например, из-за алкоголизма, наркотической зависимости или психологического расстройства) или у субъекта есть какое-либо состояние, при котором, по мнению исследователя, участие было бы нецелесообразным. наилучшие интересы субъекта (например, поставить под угрозу его благополучие) или которые могут предотвратить, ограничить или исказить оценки, указанные в протоколе.
21. Беременные или кормящие самки
22. Женщины детородного возраста, не желающие использовать адекватную контрацепцию, определяемую как гормональные противозачаточные средства или внутриматочные спирали, во время исследования и в течение 1 года после последней дозы даратумумаба, ниволумаба или леналидомида. Мужчины, ведущие половую жизнь с женщинами детородного возраста, не желающие использовать адекватные методы контрацепции на время лечения исследуемыми препаратами и в течение 1 года после последней дозы даратумумаба, ниволумаба или леналидомида.
23. Периферическая невропатия ≥2 степени.
24. Аллергия в анамнезе на исследуемые компоненты препарата