Nivolumab kombinerat med Daratumumab med eller utan lågdos cyklofosfamid

Inklusionskriterier:

1. Ålder >=18 år

2. Försökspersonen måste ha dokumenterat multipelt myelom enligt kriterierna nedan:

   • Monoklonala plasmaceller i benmärgen ≥10 % vid någon tidpunkt i sin sjukdomshistoria eller närvaro av ett biopsibevisat plasmacytom.

   • Mätbar sjukdom definierad av något av följande:

     • Serum monoklonalt paraprotein (M-protein) nivå ≥5 g/L (0,5 g/dL); eller urin M-proteinnivå ≥200 mg/24 timmar; eller serumimmunoglobulinfri lätt kedja ≥100 mg/L (10 mg/dL) och onormal serumimmunoglobulin kappa lambda fri lätt kedja (se bilaga A)
3. Återfall eller refraktär sjukdom. Återfall definieras som progression av sjukdom efter ett initialt svar på tidigare behandling, mer än 60 dagar efter avslutad behandling. Refraktär sjukdom definieras som <25 % minskning av M-protein eller progression av sjukdom under behandling eller inom 60 dagar efter avslutad behandling.
4. Försökspersonen hade minst 2 tidigare antimyelomkurer. (Obs: Induktion, benmärgstransplantation med eller utan underhållsbehandling anses vara en regim.)
5. Patient har utvecklat lenalidomid-refraktär sjukdom under tidigare behandling med en lenalidomid-innehållande regim. Refraktär sjukdom definieras som <25 % minskning av M-protein eller progression av sjukdom under behandling eller inom 60 dagar efter avslutad behandling.
6. Personen fick tidigare behandling med en regim innehållande proteasomhämmare under minst 2 på varandra följande cykler.
7. Världshälsoorganisationens (WHO) prestation 0, 1 eller 2
8. Förväntad livslängd minst 3 månader
9. Skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

1. Tidigare behandling med daratumumab eller andra anti-CD38-terapier
2. Icke-sekretoriskt myelom
3. Systemisk amyloid lätt kedja (AL) amyloidos eller plasmacellsleukemi (>2,0x109/L cirkulerande plasmaceller med standarddifferential) eller Waldenströms makroglobulinemi
4. Personen har känd meningeal involvering av multipelt myelom
5. Försökspersonen har fått behandling mot myelom inom 2 veckor eller 5 farmakokinetiska halveringstider av behandlingen, beroende på vilket som är längst, innan behandlingen påbörjas. Detta inkluderade försökspersoner som har fått en kumulativ dos av kortikosteroid som är större än eller lika med ekvivalensen av 140 mg prednison eller en singeldos av kortikosteroider som är större än eller lika med ekvivalensen av 40 mg dexametason per dag inom 2-veckorsperioden före start av behandling.
6. Tidigare behandling med en anti-PD1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- eller anti-CTLA-4-antikropp (inklusive ipilimumab eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt inriktar sig på T-cellssamstimulering eller kontrollpunkt vägar).
7. Försökspersonen har tidigare fått en allogen stamcellstransplantation (när som helst)
8. Otillräcklig märgsreserv enligt definitionen av ett trombocytantal <75 x 109/L (<50 x 109/L om ≥50 % av mononukleerade benmärgsceller är plasmaceller) eller ett absolut antal neutrofiler <1,0 x 109/L

9. a) Försökspersonen har känd kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) med en forcerad utandningsvolym på 1 sekund (FEV1) < 50 % av förväntat normalvärde. Observera att FEV1-test krävs för patienter som misstänks ha KOL och försökspersoner måste uteslutas om FEV1 <50 % av förväntat normalvärde.

   b) Försökspersonen har känt till måttlig eller svår ihållande astma under de senaste 2 åren, eller har för närvarande okontrollerad astma av någon klass. (Observera att försökspersoner som för närvarande har kontrollerad intermittent astma eller kontrollerad mild persistent astma är tillåtna i studien).

10. Personen har kliniskt signifikant hjärtsjukdom, inklusive:

    • Hjärtinfarkt inom 6 månader före cykel 1, dag 1, eller instabil eller okontrollerad sjukdom/tillstånd relaterad till eller påverkar hjärtfunktionen (t.ex. instabil angina, kongestiv hjärtsvikt, New York Heart Association klass III-IV)
    • Hjärtarytmi (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Version 4 Grad 2 eller högre) eller kliniskt signifikanta EKG-avvikelser.
    • Screening av 12-avlednings-EKG som visar ett QT-baslinjeintervall korrigerat med Fridericias formel (QTcF) >470 msek.
11. Signifikant leverdysfunktion (totalt bilirubin >1,5 gånger normalt värde (förutom patienter med Gilberts syndrom, som kan ha totalt bilirubin <3,0 mg/dL) eller transaminaser > 3 gånger normalt värde), såvida det inte är relaterat till myelom
12. Kreatininclearance <30 ml/min.
13. Känd överkänslighet mot komponenter i undersökningsprodukterna eller allvarliga allergiska eller anafylaktiska reaktioner mot humaniserade produkter.
14. Försökspersonen har något samtidigt allvarligt och/eller okontrollerat medicinskt tillstånd (t.ex. okontrollerad diabetes, infektion, högt blodtryck, etc.) som sannolikt kommer att störa studieprocedurer eller resultat, eller som enligt utredarens åsikt skulle utgöra en fara för att delta i denna studie.
15. Patient är känd för att vara seropositiv för humant immunbristvirus (HIV) eller känt för att ha förvärvat immunbristsyndrom (AIDS), eller något positivt test för hepatit B eller hepatit C som indikerar akut eller kronisk infektion.
16. Historik av aktiv malignitet under de senaste 3 åren, förutom skivepitel- och basalcellscancer i huden och karcinom in situ i livmoderhalsen eller bröstet och tillfälliga histologiska fynd av prostatacancer (T1a eller T1b med TNM [tumör, noder, metastaser] kliniskt stadiesystem) eller prostatacancer som är botande, eller malignitet som enligt den lokala utredaren, i samförstånd med huvudutredaren, anses botad med minimal risk för återfall inom 3 år.
17. Försökspersoner med aktiv interstitiell pneumonit
18. Patienter med aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom eller inflammatorisk sjukdom (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit, Crohns sjukdom], systemisk lupus erythematosus, Wegeners syndrom, myasthenia gravis, Graves sjukdom, reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc.). Patienter med vitiligo, typ I-diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmuna tillstånd som endast kräver hormonersättning, psoriasis som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger tillåts att anmäla sig.
19. Patienter med ett tillstånd (annat än MM) som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter administrering av studieläkemedlet. Inhalerade eller topikala steroider och binjuresersättningsdoser > 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.
20. Försökspersonen är känd eller misstänkt för att inte kunna följa studieprotokollet (t.ex. på grund av alkoholism, drogberoende eller psykisk störning) eller patienten har något tillstånd för vilket, enligt utredarens uppfattning, deltagande inte skulle vara i försökspersonens bästa (t.ex. äventyra deras välbefinnande) eller som kan förhindra, begränsa eller förvirra de protokollspecificerade bedömningarna.
21. Dräktiga eller ammande honor
22. Kvinnor i fertil ålder som inte är villiga att använda adekvat preventivmedel, definierat som hormonell preventivmedel eller intrauterin enhet, under prövningen och i 1 år efter den sista dosen av daratumumab eller nivolumab eller lenalidomid. Män som är sexuellt aktiva med kvinnor i fertil ålder som inte är villiga att använda adekvat preventivmedel under hela behandlingen med studieläkemedlen och under 1 år efter den sista dosen av daratumumab eller nivolumab eller lenalidomid.
23. Perifer neuropati av ≥grad 2.
24. Historik av allergi mot studier av läkemedelskomponenter