Nivolumab kombinert med Daratumumab med eller uten lavdose cyklofosfamid

Inklusjonskriterier:

1. Alder >=18 år

2. Forsøkspersonen må ha dokumentert myelomatose som definert av kriteriene nedenfor:

   • Monoklonale plasmaceller i benmargen ≥10 % på et tidspunkt i sykdomshistorien eller tilstedeværelse av et biopsipåvist plasmacytom.

   • Målbar sykdom som definert av ett av følgende:

     • Serum monoklonalt paraprotein (M-protein) nivå ≥5 g/L (0,5 g/dL); eller urin M-proteinnivå ≥200 mg/24 timer; eller serumimmunoglobulinfri lett kjede ≥100 mg/L (10 mg/dL) og unormal serumimmunoglobulin kappa lambda fri lettkjedeforhold (se vedlegg A)
3. Tilbakefallende eller refraktær sykdom. Tilbakefall er definert som progresjon av sykdom etter en første respons på tidligere behandling, mer enn 60 dager etter avsluttet behandling. Refraktær sykdom er definert som <25 % reduksjon i M-protein eller progresjon av sykdom under behandling eller innen 60 dager etter avsluttet behandling.
4. Personen hadde minst 2 tidligere antimyelomregimer. (Merk: Induksjon, benmargstransplantasjon med eller uten vedlikeholdsbehandling regnes som ett kur.)
5. Pasienten har utviklet lenalidomid-refraktær sykdom under tidligere behandling med et lenalidomid-holdig regime. Refraktær sykdom er definert som <25 % reduksjon i M-protein eller progresjon av sykdom under behandling eller innen 60 dager etter avsluttet behandling.
6. Pasienten fikk tidligere behandling med et regime som inneholder proteasomhemmere i minst 2 påfølgende sykluser.
7. verdens helseorganisasjon (WHO) ytelse 0, 1 eller 2
8. Forventet levealder minst 3 måneder
9. Skriftlig informert samtykke

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med daratumumab eller andre anti-CD38-behandlinger
2. Ikke-sekretorisk myelom
3. Systemisk amyloid lettkjede (AL) amyloidose eller plasmacelleleukemi (>2,0x109/L sirkulerende plasmaceller ved standard differensial) eller Waldenstroms makroglobulinemi
4. Personen har kjent meningeal involvering av multippelt myelom
5. Pasienten har mottatt myelombehandling innen 2 uker eller 5 farmakokinetiske halveringstider av behandlingen, avhengig av hva som er lengst, før behandlingsstart. Dette inkluderte forsøkspersoner som har fått en kumulativ dose kortikosteroid større enn eller lik ekvivalensen på 140 mg prednison eller en enkeltdose kortikosteroid større enn eller lik ekvivalensen på 40 mg/dag deksametason i løpet av 2-ukersperioden før start av behandling.
6. Tidligere behandling med et anti-PD1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- eller anti-CTLA-4-antistoff (inkludert ipilimumab eller andre antistoffer eller medikamenter som er spesifikt målrettet mot T-celle-kostimulering eller sjekkpunkt veier).
7. Personen har tidligere mottatt en allogen stamcelletransplantasjon (når som helst)
8. Utilstrekkelig margreserve som definert av et blodplatetall <75 x 109/L (<50 x 109/L hvis ≥50 % av mononukleerte benmargsceller er plasmaceller) eller et absolutt nøytrofiltall <1,0 x 109/L

9. a) Personen har kjent kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) med et forsert ekspirasjonsvolum på 1 sekund (FEV1) < 50 % av antatt normal. Merk at FEV1-testing er nødvendig for pasienter som mistenkes for å ha KOLS, og forsøkspersoner må ekskluderes hvis FEV1 <50 % av antatt normal.

   b) Personen har kjent moderat eller alvorlig vedvarende astma i løpet av de siste 2 årene, eller har for tiden ukontrollert astma av en hvilken som helst klassifisering. (Merk at forsøkspersoner som for øyeblikket har kontrollert intermitterende astma eller kontrollert mild vedvarende astma er tillatt i studien).

10. Personen har klinisk signifikant hjertesykdom, inkludert:

    • Hjerteinfarkt innen 6 måneder før syklus 1, dag 1, eller ustabil eller ukontrollert sykdom/tilstand relatert til eller påvirker hjertefunksjonen (f.eks. ustabil angina, kongestiv hjertesvikt, New York Heart Association klasse III-IV)
    • Hjertearytmi (vanlige terminologikriterier for bivirkninger [CTCAE] versjon 4 grad 2 eller høyere) eller klinisk signifikante EKG-avvik.
    • Screening av 12-avlednings-EKG som viser et baseline QT-intervall korrigert med Fridericias formel (QTcF) >470 msek.
11. Betydelig leverdysfunksjon (total bilirubin >1,5 ganger normal verdi (unntatt personer med Gilbert syndrom, som kan ha total bilirubin <3,0 mg/dL) eller transaminaser > 3 ganger normal verdi), med mindre det er relatert til myelom
12. Kreatininclearance <30 ml/min.
13. Kjent overfølsomhet overfor komponenter i undersøkelsesproduktene eller alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaksjoner på humaniserte produkter.
14. Personen har en samtidig alvorlig og/eller ukontrollert medisinsk tilstand (f.eks. ukontrollert diabetes, infeksjon, hypertensjon osv.) som sannsynligvis vil forstyrre studieprosedyrer eller -resultater, eller som etter etterforskerens oppfatning vil utgjøre en fare for å delta i denne studien.
15. Personen er kjent for å være seropositiv for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent for å ha ervervet immunsviktsyndrom (AIDS), eller enhver positiv test for hepatitt B eller hepatitt C som indikerer akutt eller kronisk infeksjon.
16. Anamnese med aktiv malignitet i løpet av de siste 3 årene, unntatt plateepitel- og basalcellekarsinomer i huden og karsinom in situ i livmorhalsen eller brystet og tilfeldige histologiske funn av prostatakreft (T1a eller T1b ved bruk av TNM [tumor, noder, metastaser] klinisk stadiesystem) eller prostatakreft som er helbredende, eller malignitet som etter den lokale etterforskerens oppfatning, i samråd med hovedetterforskeren, anses som helbredet med minimal risiko for tilbakefall innen 3 år.
17. Personer med aktiv interstitiell pneumonitt
18. Personer med aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom eller inflammatorisk lidelse (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt, Crohns sykdom], systemisk lupus erythematosus, Wegeners syndrom, myasthenia gravis, Graves sykdom, revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc.). Personer med vitiligo, type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som kun krever hormonerstatning, psoriasis som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger, tillates meldt inn.
19. Pasienter med en tilstand (annet enn MM) som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglige prednisonekvivalenter) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter administrering av studiemedisin. Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningsdoser > 10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.
20. Forsøkspersonen er kjent eller mistenkt for ikke å være i stand til å overholde studieprotokollen (f.eks. på grunn av alkoholisme, narkotikaavhengighet eller psykologisk lidelse) eller forsøkspersonen har en tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, ikke ville være deltagelse i fagets beste interesse (f.eks. kompromittere deres velvære) eller som kan forhindre, begrense eller forvirre de protokollspesifiserte vurderingene.
21. Drektige eller ammende kvinner
22. Kvinner i fertil alder som ikke er villige til å bruke adekvat prevensjon, definert som hormonell prevensjon eller intrauterin enhet, under forsøket og i 1 år etter siste dose av daratumumab eller nivolumab eller lenalidomid. Menn som er seksuelt aktive med kvinner i fertil alder som ikke er villige til å bruke adekvat prevensjon under behandlingen med studiemedikamentene og i 1 år etter siste dose daratumumab eller nivolumab eller lenalidomid.
23. Perifer nevropati av ≥grad 2.
24. Historie med allergi for å studere legemiddelkomponenter